Amitriptyliinin tehokkuuden geneettiset tekijät kivunhoidossa - Osa II

Tausta

Kipu määritellään jatkuvaksi epämiellyttäväksi aistikokemukseksi, joka voidaan luokitella kolmen suuren, vaikkakin päällekkäisen etiologian mukaan: nosiseptiivinen, tulehduksellinen ja neuropaattinen kipu.

Masennuslääkkeitä käytetään laajalti analgeetteina kroonisen kivun hoidossa. Yleiskatsaus eri aineista ja niiden suhteesta niiden vaikutusmekanismiin on esitetty katsauksessa Dharmashaktu et al. Pieniannoksiset trisykliset masennuslääkkeet ovat vakiintuneita neuropaattisen kivun hoidossa. Amitriptyliini ja imipramiini ovat kaksi laajasti käytettyä ainetta tässä ryhmässä. Amitriptyliinin hypoalgeettinen vaikutus välittyy pääasiassa estämällä serotoninergistä ja noradrenergistä takaisinottoa. Yöaikaan annettuna amitriptyliinin rauhoittava vaikutus parantaa unen laatua, minkä katsotaan parantavan kroonista kipua sairastavien potilaiden elämänlaatua.

Trisykliset masennuslääkkeet biotransformoituvat maksassa CYP2D6:lla katalysoimalla hydroksylaatiota, kun taas CYP2C19 välittää emolääkkeen demetylaatiota. Demetyloidut metaboliitit ovat itsessään osittain trisyklisiä lääkkeitä, kuten nortriptyliini ja desipramiini, jotka ovat amitriptyliinin ja imipramiinin demetyylimetaboliitteja. Ei tiedetä, välittyykö amitriptyliinin analgeettinen vaikutus sen esiasteen vai metaboliittien kautta.

CYP2D6-geeni on erittäin polymorfinen, ja lukuisat geneettiset muunnelmat johtavat neljään pääaineenvaihdunnan luokkaan, jotka kuvaavat entsyymiaktiivisuutta: heikot metaboloijat (PM), joilla ei ole entsyymiaktiivisuutta, välivaiheen metaboloijat (IM), joiden entsyymiaktiivisuus on vähentynyt, (EM) laajat metaboloijat, joilla on kaksi toiminnallisesti aktiivista alleelit ja ultranopeat metaboloijat (UM), jotka kantavat geenin kaksois- tai moninkertaistamista, mikä johtaa lisääntyneeseen entsyymiaktiivisuuteen.

CYP2D6 PM:illä on korkeammat emolääkkeen pitoisuudet plasmassa kuin EM:illä, ja siksi niillä esiintyy todennäköisemmin annoksesta riippuvia haittavaikutuksia. 50 psykiatrisella potilaalla, jotka saivat amitriptyliiniä 150 mg/vrk, kahden funktionaalisen CYP2D6-alleelin (EM:n) kantajilla oli merkittävästi pienempi sivuvaikutusten riski kuin IM (12,1 % vs. 76,5 %). Pienin riski havaittiin kantajilla, joilla oli kaksi toiminnallista CYP2D6-alleelia yhdistettynä vain yhteen toiminnalliseen CYP2C19-alleeliin. Normaalin (nopea) CYP2C19:n ja hieman heikentyneen CYP2D6:n toiminnan yhdistelmä johtaa korkeisiin toksisten välimetaboliittien pitoisuuksiin ja haittatapahtumien lisääntymiseen. Toisaalta CYP2D6 UM:t voivat olla vaarassa saada subterapeuttisia pitoisuuksia, mikä johtaa huonoon terapeuttiseen vasteeseen. Siten geneettisesti määrätyt erot masennuslääkkeiden pitoisuuksissa veressä tekevät annosmuutoksista suositeltavaa. Nämä löydökset ja annossuositukset on kuitenkin arvioitu vain psykiatrisille potilaille, eikä masennuslääkkeistä ole tehty tutkimuksia, koska pieniannoksisia rinnakkaiskipulääkkeitä on toistaiseksi saatavilla.

Kvantitatiivisia sensorisia testejä (QST) on käytetty intensiivisesti yli kolmen vuosikymmenen ajan potilaiden ja terveiden vapaaehtoisten kivuliaiden ärsykkeiden keskeisen käsittelyn tutkimiseksi. QST kehitettiin arvioimaan vasteita aistiärsykkeisiin, tarjoten psykofyysisiä menetelmiä nosiseptiivisen järjestelmän arviointiin. Lisäksi suuria terveiden vapaaehtoisten kohortteja on tutkittu käyttämällä QST-mittauksia vertailuarvojen tuottamiseksi.

QST-mittaukset perustuvat multimodaaliseen ja multi-kudos-lähestymistapaan, jossa yhdistetään eri kudoksiin sovellettavia erilaisia ​​kipumenetelmiä riittävän ja erottelevan tiedon keräämiseksi ihmisen nosiseptiivisestä järjestelmästä. QST on työkalumme amitriptyliinin analgeettisen tehon karakterisoimiseksi. QST tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden kokeellisesti aiheutettuun kipuun, joka mitataan kvantitatiivisesti psykofysikaalisilla, käyttäytymis- ja neurofysiologisilla vasteilla.

Tavoite

Testaamme hypoteesia, jonka mukaan laajat ja erittäin nopeat CYP2D6-metaboliatit liittyvät kvantitatiivisilla aistinvaraisilla testeillä arvioituun amitriptyliinin korkeampaan analgeettiseen vaikutukseen verrattuna heikkoihin ja keskivaikeisiin metaboloijiin. Amitriptyliinin ja sen metaboliittien pitoisuudet plasmassa analysoidaan lääkkeen tehon yhteismuuttujina.

Amitriptyliinin ja sen aktiivisten metaboliittien farmakokinetiikan arvioimiseksi tarvitaan kaksi alatutkimusta, yksi huipputason kerta-annos ja yksi vakaan tilan toistuva annos.

Tilastot tarjoaa José A. Biurrun Manresa.

menetelmät

Kaksi peräkkäistä satunnaistettua lumekontrolloitua kaksisuuntaista crossover-alatutkimusta amitriptyliinistä tehdään suostuvilla, terveillä, miespuolisilla vapaaehtoisilla. Molemmilla alatutkimuksilla on sama tavoite: määrittää yhteys CYP2D6-genotyypin, QST:llä mitatun lääkevasteen ja amitriptyliinin ja sen metaboliittien plasmapitoisuuksien välillä. Ensimmäinen osatutkimus tehdään yhdellä suurella annoksella amitriptyliiniä (100 mg). Tämä alatutkimus suoritetaan toistuvilla pienillä annoksilla amitriptyliiniä (25 mg) kerran päivässä 10 päivän ajan.

Molemmissa osatutkimuksissa suoritetaan samat kokeelliset menettelyt ja tilastolliset analyysit. Ainoa ero alatutkimusten välillä on amitriptyliinin annos ja lääkkeen ottamisen kesto.