Genetyczne uwarunkowania skuteczności amitryptyliny w leczeniu bólu – część II

Tło

Ból definiuje się jako utrzymujące się nieprzyjemne doznanie czuciowe, które można sklasyfikować według trzech głównych, choć nakładających się, etiologii: bólu nocyceptywnego, zapalnego i neuropatycznego.

Leki przeciwdepresyjne są szeroko stosowane jako koanalgetyki w leczeniu bólu przewlekłego. Przegląd różnych substancji i ich związek z mechanizmem działania przedstawiono w przeglądzie Dharmashaktu et al. Niskie dawki trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych mają ugruntowaną pozycję w leczeniu bólu neuropatycznego. Amitryptylina i imipramina to dwie szeroko stosowane substancje z tej grupy. Hipoalgetyczne działanie amitryptyliny zachodzi głównie poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego serotoninergicznego i noradrenergicznego. Uspokajające działanie amitryptyliny podawanej w nocy poprawia jakość snu, co jest uważane za istotną poprawę jakości życia pacjentów z przewlekłym bólem.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne ulegają biotransformacji w wątrobie przy udziale CYP2D6 katalizującego hydroksylację, podczas gdy CYP2C19 pośredniczy w demetylacji leku macierzystego. Demetylowane metabolity same w sobie są częściowo lekami trójpierścieniowymi, takimi jak nortryptylina i dezypramina, które są demetylowymi metabolitami amitryptyliny i imipraminy. Nie wiadomo, czy w działaniu przeciwbólowym amitryptyliny pośredniczy jej prekursor, czy metabolity.

Gen CYP2D6 jest wysoce polimorficzny, a liczne warianty genetyczne skutkują 4 głównymi klasami metabolizatorów charakteryzującymi aktywność enzymów: osoby słabo metabolizujące (PM) bez aktywności enzymatycznej, osoby średnio metabolizujące (IM) ze zmniejszoną aktywnością enzymatyczną, (EM) osoby intensywnie metabolizujące posiadające dwie aktywne funkcjonalnie allele i ultraszybkie metabolizatory (UM) niosące duplikację lub multiduplikację genu skutkującą zwiększoną aktywnością enzymatyczną.

PM CYP2D6 mają wyższe stężenia leku macierzystego w osoczu niż EM i dlatego są bardziej narażone na wystąpienie zależnych od dawki działań niepożądanych leku. U 50 pacjentów psychiatrycznych otrzymujących amitryptylinę w dawce 150 mg/d nosiciele dwóch funkcjonalnych alleli CYP2D6 (EM) mieli istotnie mniejsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych niż domięśniowo (12,1% vs. 76,5%). Najniższe ryzyko zaobserwowano u nosicieli dwóch funkcjonalnych alleli CYP2D6 w połączeniu z tylko jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19. Połączenie normalnej (szybkiej) funkcji CYP2C19 i nieznacznie osłabionej funkcji CYP2D6 prowadzi do wysokich stężeń toksycznych metabolitów pośrednich i nasilenia działań niepożądanych. Z drugiej strony UM CYP2D6 mogą być zagrożone stężeniami poniżej terapeutycznych, co skutkuje słabą odpowiedzią terapeutyczną. Zatem uwarunkowane genetycznie różnice w stężeniu leków przeciwdepresyjnych we krwi powodują, że wskazane jest dostosowanie dawki. Jednak te ustalenia i zalecenia dotyczące dawkowania zostały ocenione tylko w przypadku pacjentów psychiatrycznych i jak dotąd nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących leków przeciwdepresyjnych, ponieważ do tej pory dostępne były niskie dawki koanalgetyków.

Ilościowe testy sensoryczne (QST) są intensywnie stosowane od ponad trzech dekad do badania centralnego przetwarzania bodźców bólowych u pacjentów i zdrowych ochotników. QST zostały opracowane do oceny reakcji na bodźce czuciowe, dostarczając psychofizycznych metod oceny układu nocyceptywnego. Ponadto zbadano duże kohorty zdrowych ochotników za pomocą pomiarów QST w celu uzyskania wartości referencyjnych.

Pomiary QST opierają się na podejściu multimodalnym i wielotkankowym, łącząc różne modalności bólowe stosowane w różnych tkankach w celu zebrania wystarczających i dyskryminujących informacji na temat ludzkiego układu nocyceptywnego. QST będzie naszym narzędziem do scharakteryzowania skuteczności przeciwbólowej amitryptyliny. QST oferuje wyjątkową możliwość ilościowego pomiaru bólu wywołanego eksperymentalnie za pomocą reakcji psychofizycznych, behawioralnych i neurofizjologicznych.

Cel

Testujemy hipotezę, że osoby o szybkim i ultraszybkim metabolizmie CYP2D6 są związane z silniejszym działaniem przeciwbólowym amitryptyliny w porównaniu z osobami o słabym i pośrednim metabolizmie, co oceniono za pomocą ilościowych testów sensorycznych. Stężenia amitryptyliny i jej metabolitów w osoczu będą analizowane jako współzmienne pod kątem skuteczności leku.

Aby ocenić farmakokinetykę amitryptyliny i jej aktywnych metabolitów, potrzebne są dwa badania cząstkowe, jedno z podaniem pojedynczej dawki maksymalnego poziomu i jedno z podawaniem dawki wielokrotnej w stanie stacjonarnym.

Statystyki są dostarczane przez José A. Biurrun Manresa.

Metody

Dwa kolejne, randomizowane, kontrolowane placebo, dwukierunkowe krzyżowe badania cząstkowe dotyczące amitryptyliny zostaną przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej, którzy wyrażą na to zgodę. Oba badania cząstkowe mają ten sam cel: określenie związku między genotypem CYP2D6, odpowiedzią na lek mierzoną za pomocą QST i stężeniem amitryptyliny i jej metabolitów w osoczu. Pierwsze badanie częściowe zostanie przeprowadzone z zastosowaniem pojedynczej dużej dawki amitryptyliny (100 mg). To badanie częściowe będzie prowadzone z powtarzanymi małymi dawkami amitryptyliny (25 mg) raz dziennie przez 10 dni.

W obu podbadaniach zostaną przeprowadzone te same procedury eksperymentalne i analizy statystyczne. Jedyną różnicą między badaniami cząstkowymi jest dawka amitryptyliny i czas przyjmowania leku.