用于 COVID-19 的肺复张装置

1. 背景 在 COVID-19 大流行期间，尽管重症或死亡病例的比例可能因地点而异，但在意大利和中国，有 15-30% 的住院患者被送入重症监护室 (1-4)。

   肺炎似乎是最常见的严重感染表现。 除了呼吸道症状外，还报道了胃肠道症状 (2, 3, 5)。 有症状的感染可以从轻微到严重；但是，一般来说，临床病程似乎具有从上呼吸道缓慢进展到下呼吸道和其他全身器官（如心肌）的特征。 射线照相检查结果包括磨玻璃影、疯狂铺路外观、气腔实变、病灶中的支气管血管增厚，并在疾病发作后 10-14 天内缓慢进展 (6-8)。

   员工短缺和保护 保护劳动力是另一个严峻的挑战。 病假或自我隔离的人数已经增加。 照顾受感染的患者对 ICU 工作人员来说是一个很大的接触风险，因为他们长时间接触可能有更高病毒脱落的危重病人。 对于物理治疗师来说，这一点应该特别注意，在这种 ICU 需求的情况下，他们可以比平时更频繁地接受胸部物理治疗。 另一方面，大多数加护病房的物理治疗师数量有限。

   由于分泌物的产生引起的气道阻塞，特别是危重患者的呼吸肌无力是临床管理中的一个主要问题。 已提议 CPT 协助清除气管支气管分泌物。 诸如传统的 CPT 胸部敲击和振动、胸部摇动和定向咳嗽等技术可能有助于将分泌物移向气管并引发咳嗽，从而有助于清除分泌物。 然而，最近的一项系统回顾报告说，没有足够的证据表明在常规实践中 CPT 所使用的程序技术具有显着的异质性 (9-13)。

   胸腔外无创振荡装置 (NIOD) 旨在中断呼气气流并有助于清除分泌物。 NIOD 需要较少的患者合作，并且可以在不中断的情况下使用，例如由于咳嗽或抽吸分泌物。 Frequencer®（Dymedso，加拿大蒙特利尔）是一种局部靶向受影响肺部区域的 NIOD。 安全性已在囊性纤维化患者中得到证实。 此外，这种 NIOD 可以很容易地由非专业人员进行管理，例如呼吸治疗师或注册护士 (14, 15)。

   这项拟议的研究旨在比较由非专业人员（呼吸治疗师、护士、医生）执行的 NIOD 与由物理治疗师执行的标准 CPT 的有效性。

2. 目标和研究问题 目标

该项目有 3 个具体目标：

1. 研究NIOD在机械通气患者中的可行性和耐受性
2. 研究由非专业人员执行的 NIOD 是否不低于物理治疗师在治疗 COVID-19 时执行的标准 CPT。
3. 研究 NIOD 和 CPT 对氧合的影响。 要问的研究问题

1. NIOD 应用于 COVID-19 重症患者是否安全且耐受性良好？ 2. 就氧合对危重 COVID-19 患者的影响而言，NIOD 是否不亚于物理治疗师执行的标准 CPT？ 3. NIOD 和 CPT 对 COVID-19 重症患者有哪些生理上的积极影响？ 3. 意义 本研究将为危重患者的分泌物管理提供有价值的知识。 它还将有助于更有效的医疗保健实践和资源利用（即物理治疗师）。

具体而言，NIOD 可以改善 COVID-19 患者的呼吸管理。 本研究中获得的发现可以推广到其他医院和 ICU 队列。 最终，这可以减少 COVID-19 对卫生系统的影响，并可以减少物理治疗师接触 COVID-19 的机会。

4. 方法 4.1 研究设计 研究者将采用前瞻性交叉非劣效性随机设计。

4.2 在CHU Sainte Justine（儿科ICU）和蒙特利尔综合医院（成人ICU）设置两个ICU。

4.3 筛选符合条件的患者和知情同意程序。 当有可能符合条件的患者时，研究助理将在研究期间全天候 24/7 收到通知。 调查人员将使用知情同意书从患者或父母/监护人那里获得知情同意书 (IC)。

4.4 符合条件的患者 请参阅本申请的其他部分。 4.5 干预：每个受试者将接受 NIOD（即 Frequencer）和本研究的标准化 CPT。

4.5.1 抽吸和其他干预 根据每个 ICU 的协议，参与者将根据需要抽吸分泌物。 任何其他潜在的干预措施，例如高渗盐水和支气管扩张剂的雾化以及使用定量吸入器 (MDI) 的雾化，都可以不受任何限制地进行。

4.5.2 体位 所有程序（即 NIOD 和 CPT）都将适用于任何体位，例如坐位和俯卧位。 护理人员还可以在手术过程中根据需要更改体位。 应使用相同的定位测量所有结果参数（手术前后）。

4.5.3 详细程序 NIOD 将在胸壁的四个不同部位实施，每个部位 3 分钟，每次总共 12 分钟。 左右前胸壁和后胸壁会受到刺激，特别是在前胸、乳头线上方的第 1-2 肋间隙和肋间隙下方的锁骨中线 1-2 的外侧。 NIOD 的强度可以在机器上预先指定的 80-100% 之间选择。 附录中描述了逐步过程。

4.5.4 膜的选择 有几种可供选择的膜。 研究人员将根据制造商提供的手册使用膜。

4.5.5 程序标准化。 使用 NIOD 的程序将被标准化。 调查人员将使用视频剪辑（即 YouTube），并要求每位护理人员在当天的第一个程序之前至少观看一次。

4.5.6 彩管。 CPT 将被定义为在特定位置用手掌反复敲打胸壁。 CPT 将由物理治疗师根据每个机构的协议执行。

4.6 详细方案 满足资格标准的患者将在干预前收集其基线数据。

随机化参与者将被随机分配到 2 个组中的一个（首先是 NIOD 或首先是 CPT）。 在现有针对成人的研究中，20-60Hz 的使用最为广泛（与 Dymedso Inc. 的个人交流）。 研究人员将应用 40Hz。 随机化将由 CHU Sainte Justine (CHUSJ) 的独立研究助理进行。 随机分配将由独立调查员生成，分配给每个干预的数量相等。 分层将适用于年龄（>18 岁或 =<18 岁）和地点（CHUSJ 和综合医院）（图 2）。

数据测量的时间 将在以下时间收集机械通气和患者监护仪测量的数据：1) 干预开始前，2) 干预结束后 10 分钟，以及 3) 每次干预结束后 30 分钟。 调查人员将手动记录三个时间 (4.9.1) 的以下变量。 从干预开始到干预后 30 分钟的生命体征值，包括 EtCO2 波形，将从 CHUSJ 队列的电子病历（即每分钟）中提取。

4.7 样本量计算 一项试验旨在确定 NIOD 是否能够提供不低于标准 CPT 的氧合改善。 研究人员估计 SF 比率的平均改善为 30，CPT 的方差为 10。 如果 NIOD 的效果比标准 CPT 低 20%，则称其在临床上是非劣效的。 临床上可接受的最大差异 6 (30*0.20) 声明 NIOD 与 CPT 相比是非劣效的。 I 类、II 类错误和比率设置为 0.05、0.1 和 1:1。 这样一来，我们总共需要 32 个案例（每组 16 个案例）。 考虑到这一点，我们将每组 (16-21) 收集 25 个案例。

4.8 违反协议。 资格违反协议定义为患者被随机分配但不遵守协议。 这些患者将被排除在分析之外。 随机分组后撤回同意的患者将被排除在分析之外。 随机分组后排除的患者数量将显示在 CONSORT 流程图中（图 3）。 分配到双臂的患者在每个中心接受标准的 ICU 护理。

4.9 统计分析主要分析将根据意向治疗（ITT）原则进行。 撤回同意的患者或违反有关资格的协议的患者被排除在 ITT 分析之外。 将评估失访患者和纳入患者之间患者特征的差异。 鉴于非劣效性研究设计，还将进行符合方案 (PP) 分析。 没有违反协议和治疗偏差的 ITT 人群的所有受试者都将包括在 PP 人群中。 研究人员还将使用逻辑回归重复分析，以考虑随机化是按参与中心和年龄（>18 岁或 =<18 岁）分层的。 如果 CPT 组 SF 比平均值相对于 NIOD 患者的单侧 95% 置信下限超过对应于低于观察到的比例的绝对 5% 边缘的临界值，则将确定非劣效性平时的护理。 所有统计分析将使用 Stata（Stata Corp LP，美国德克萨斯州）或其他统计软件进行。

5. 伦理考虑 5.1 概述 适用于成人的装置和膜已通过加拿大卫生部的认证和批准，并在加拿大上市（图 1a）。 虽然婴儿换能器原型（图 1b）尚未在患者身上进行过大型试验，但与现有的儿童和成人患者模型相比，压力传递的机制和传递压力/振荡的强度应该是相似的。 这些设备已获得加拿大卫生部的批准。 研究人员认为，与目前的标准 CPT 相比，应该没有过度的伤害。 患者还将在研究期间接受标准 CPT，这被广泛接受为 ICU 中气道清理的一种做法。

本研究将获得加拿大蒙特利尔大学健康研究伦理委员会的批准。 一旦获得当地 IRB 的批准，研究方案将被注册到 https://clinicaltrials.gov/。

5.2 风险最小化和数据与安全监测委员会 (DSMB) 它表明 NIOD 在成人和相对较大的儿童中是可行的并且耐受性良好。 对于这项研究，另一个 DSMB 将到位以独立监督任何潜在的副作用。 它将包括 Francois Proulx MD 和 Tse Man Sze MD。 DSMB 将在研究完成后审查与 NIOD 干预相关的任何重大潜在并发症。 在研究期间或研究后 2 小时内发生的任何气胸、需要计划外插管、危及生命的事件，将向 DSMB 申报并由其审查，DSMB 将独立决定是否需要停止或继续研究。