Longrekruteringsapparaat voor COVID-19

1. ACHTERGROND Hoewel tijdens de COVID-19-pandemie het aantal ernstige of dodelijke gevallen per locatie kan verschillen, werd 15-30% van de gehospitaliseerde patiënten opgenomen op de intensive care-afdeling in Italië en China (1-4).

   Longontsteking lijkt de meest voorkomende ernstige manifestatie van infectie te zijn. Naast ademhalingssymptomen zijn ook gastro-intestinale symptomen gemeld (2, 3, 5). De symptomatische infectie kan variëren van mild tot kritiek; maar over het algemeen lijkt het klinische beloop kenmerken te hebben van langzame progressie van de bovenste luchtwegen naar de onderste en de andere systemische organen zoals de hartspieren. Radiografische bevindingen omvatten vertroebeling van het matglas, gekke bestrating, consolidatie van de luchtruimte, broncho-vasculaire verdikking in de laesie met een langzame progressie tot 10-14 dagen na het begin van de ziekte (6-8).

   Personeelstekort en -bescherming Het beschermen van het personeel is een andere kritieke uitdaging. Ziekteverzuim of zelfisolatie is al toegenomen. De zorg voor geïnfecteerde patiënten vormt een aanzienlijk blootstellingsrisico voor IC-personeel vanwege de hoge en langdurige blootstelling aan ernstig zieke patiënten die vermoedelijk een hogere virusuitscheiding hebben. Dit moet met name worden opgemerkt voor fysiotherapeuten aan wie fysiotherapie op de borst vaker dan gebruikelijk kan worden voorgeschreven in deze situatie van IC-vraag. Daar staat tegenover dat op de meeste IC's slechts een beperkt aantal fysiotherapeuten beschikbaar is.

   Luchtwegobstructie als gevolg van de productie van secretie, met name bij zwakte van de ademhalingsspieren bij ernstig zieke patiënten, is een groot probleem bij de klinische behandeling. CPT is voorgesteld om te helpen bij het opruimen van tracheobronchiale secreties. Technieken zoals de conventionele CPT met borstpercussie en -vibratie, borstschudden en gericht hoesten kunnen helpen om secreties naar de luchtpijp te mobiliseren en hoesten op te wekken die kunnen helpen om de secreties te verwijderen. Een recente systematische review meldde echter dat er onvoldoende bewijs is om CPT in de routinepraktijk te voorzien van een significante heterogeniteit van de gebruikte proceduretechnieken (9-13).

   Extra-thoracale niet-invasieve oscillerende apparaten (NIOD) zijn ontworpen om de expiratoire luchtstroom te onderbreken en kunnen helpen bij het verwijderen van secreties. Het NIOD vereist minder medewerking van de patiënt en kan zonder onderbrekingen worden gebruikt, bijvoorbeeld door hoesten of opzuigen van secretie. Frequencer® (Dymedso, Montreal Canada) is een NIOD die zich lokaal richt op de aangetaste longgebieden. De veiligheid is met name bewezen bij patiënten met cystische fibrose. Daarnaast kan dit NIOD eenvoudig worden afgenomen door niet-gespecialiseerd personeel zoals ademtherapeuten of gediplomeerd verpleegkundigen (14, 15).

   Dit voorgestelde onderzoek is bedoeld om de effectiviteit van NIOD uitgevoerd door niet-gespecialiseerd personeel (ademhalingstherapeut, verpleegkundige, artsen) te vergelijken met standaard CPT uitgevoerd door een fysiotherapeut.

2. DOELSTELLINGEN & ONDERZOEKSVRAGEN Doelstellingen

Dit project heeft 3 specifieke doelstellingen:

1. Onderzoek naar de haalbaarheid en tolerantie van het NIOD bij mechanisch beademde patiënten
2. Onderzoeken of NIOD uitgevoerd door niet-gespecialiseerd personeel niet onderdoet voor de standaard CPT die wordt uitgevoerd door de fysiotherapeut onder de hoede van COVID-19.
3. Onderzoek naar de impact van NIOD en CPT op oxygenatie. Onderzoeksvragen te stellen

1. Is het NIOD veilig en wordt het goed verdragen om te worden toegepast op ernstig zieke patiënten met COVID-19? 2. Doet het NIOD niet onder voor standaard CPT uitgevoerd door een fysiotherapeut wat betreft het effect van oxygenatie bij ernstig zieke COVID-19 patiënten? 3. Welke fysiologische positieve effecten kunnen het NIOD en CPT bieden op ernstig zieke patiënten met COVID-19? 3. BETEKENIS Deze studie zal waardevolle kennis opleveren over secretiebeheer bij ernstig zieke patiënten. Het zal ook bijdragen aan een efficiëntere gezondheidszorgpraktijk en een efficiënter gebruik van middelen (d.w.z. fysiotherapeut).

Concreet zou het NIOD de respiratoire behandeling van patiënten met COVID-19 kunnen verbeteren. De bevindingen die in dit onderzoek zijn verkregen, kunnen worden gegeneraliseerd naar andere ziekenhuizen en cohorten op IC's. Uiteindelijk zou dit de impact van COVID-19 op het gezondheidssysteem kunnen verminderen en de blootstelling van fysiotherapeuten aan COVID-19 kunnen verminderen.

4. METHODEN 4.1 Onderzoeksopzet De onderzoekers zullen een prospectieve cross-over non-inferioriteit gerandomiseerde opzet gebruiken.

4.2 Instellen van twee ICU's in het CHU Sainte Justine (pediatrische ICU) en het Montreal General (ICU voor volwassenen) ziekenhuis.

4.3 Screening van in aanmerking komende patiënten en procedure voor geïnformeerde toestemming. Wanneer er een mogelijk in aanmerking komende patiënt is, wordt tijdens de onderzoeksperiode 24/7 een onderzoeksassistent op de hoogte gebracht. De onderzoekers verkrijgen de geïnformeerde toestemming (IC) van patiënten of ouders/verzorgers met behulp van een formulier voor geïnformeerde toestemming.

4.4 In aanmerking komende patiënten Zie het andere deel van deze aanvraag. 4.5 Interventie: Elke proefpersoon ontvangt het NIOD (d.w.z. Frequencer) en de gestandaardiseerde CPT voor dit onderzoek.

4.5.1 Afzuiging en andere interventies Volgens het protocol van elke ICU zullen de deelnemers naar behoefte secretie opzuigen. Alle andere mogelijke interventies zoals verneveling van hypertone zoutoplossing en bronchodilatator en die met een doseerinhalator (MDI) kunnen zonder enige beperking worden gegeven.

4.5.2 Positionering Alle procedures (d.w.z. NIOD en CPT) worden toegepast bij elke positionering zoals zit- en buikligging. Verzorgers kunnen tijdens de procedures ook de positionering naar behoefte wijzigen. Alle uitkomstparameters moeten worden gemeten (voor en na de procedures) met dezelfde positionering.

4.5.3 Gedetailleerde procedure Het NIOD wordt uitgevoerd op vier verschillende delen van de thoraxwanden, 3 minuten per onderdeel en in totaal 12 minuten per sessie. De linker en rechter voor- en achterborstwanden zullen worden gestimuleerd, met name op de voorste borstkas, intercostale ruimten 1-2 boven de tepellijn en laterale zijde van de mid-claviculaire lijn 1-2 onder de intercostale ruimten. De intensiteit van het NIOD kan worden geselecteerd tussen 80-100%, wat vooraf op de machine is gespecificeerd. De stapsgewijze procedure wordt beschreven in de bijlage.

4.5.4 Selectie van het membraan Er zijn verschillende selecties van het membraan beschikbaar. De onderzoekers zullen het membraan gebruiken volgens de handleiding van de fabrikant.

4.5.5 Standaardisatie van de procedure. De werkwijze bij het NIOD wordt gestandaardiseerd. De onderzoekers gebruiken een videoclip (d.w.z. YouTube) en vragen elke zorgverlener om deze minstens één keer te bekijken vóór de eerste procedure van de dag.

4.5.6 CPT. CPT wordt gedefinieerd als een assistent die herhaaldelijk op de borstwand slaat met een holle hand op specifieke plaatsen. CPT wordt uitgevoerd door een fysiotherapeut volgens het protocol in elke instelling.

4.6 Gedetailleerd protocol Van patiënten die aan de geschiktheidscriteria voldoen, worden hun basisgegevens verzameld voorafgaand aan de interventie.

Randomisatie Deelnemers worden gerandomiseerd in een van de 2 armen (eerst NIOD of eerst CPT). In de bestaande onderzoeken gericht op volwassenen wordt 20-60 Hz het meest gebruikt (persoonlijke communicatie met Dymedso Inc.). De onderzoekers passen 40Hz toe. Randomisatie zal worden uitgevoerd door de onafhankelijke onderzoeksassistent in CHU Sainte Justine (CHUSJ). Willekeurige toewijzing zal worden gegenereerd door een onafhankelijke onderzoeker in een gelijk aantal toegewezen aan elke interventie. Stratificatie zal worden toegepast voor leeftijd (>18 jaar of =<18 jaar) en locaties (CHUSJ en algemeen ziekenhuis) (Figuur 2).

Timing van de gegevensmeting De gegevens gemeten in mechanische beademing en patiëntenmonitor worden verzameld 1) vlak voordat de interventie wordt gestart, 2) 10 minuten na het einde van de interventie en 3) 30 minuten nadat elke interventie is beëindigd. De onderzoekers zullen de volgende variabelen handmatig vastleggen voor de drie timings (4.9.1). Waarden voor vitale functies, inclusief EtCO2-golfvormen vanaf het begin van de interventie tot 30 minuten na de interventie, worden uit de elektronische medische dossiers gehaald (d.w.z. elke minuut) voor de cohorten in CHUSJ.

4.7 Berekening steekproefomvang Een proef heeft tot doel vast te stellen of het NIOD in staat zal zijn een verbetering van de oxygenatie te bieden die niet onderdoet voor standaard CPT. De onderzoekers schatten dat de gemiddelde verbetering van de SF-ratio 30 is met een variantie van 10 in CPT. Er werd beweerd dat het klinisch niet-inferieur was als het effect van het NIOD 20% lager was dan de standaard CPT. Het grootste klinisch aanvaardbare verschil van 6 (30*0,20) wordt verklaard dat het NIOD non-inferieur is in vergelijking met CPT. Type I, II fout en ratio zijn ingesteld op 0,05, 0,1 en 1:1. Hiermee hebben we in totaal 32 koffers nodig (16 koffers per groep). Hiermee rekening houdend, zullen we 25 gevallen per groep (16-21) verzamelen.

4.8 Protocolschending. Protocolschending om in aanmerking te komen wordt gedefinieerd als wanneer een patiënt gerandomiseerd is maar het protocol niet volgt. Deze patiënten worden uitgesloten van de analyses. Patiënten die na randomisatie hun toestemming intrekken, worden uitgesloten van de analyses. Het aantal uitgesloten patiënten na randomisatie wordt weergegeven in het CONSORT-stroomdiagram (Fig3). Patiënten toegewezen aan beide armen ontvangen de standaard IC-zorg in elk centrum.

4.9 Statistische analyses De hoofdanalyse wordt uitgevoerd volgens het intention-to-treat (ITT) principe. Een patiënt die zijn toestemming heeft ingetrokken of patiënten met een protocolschending met betrekking tot geschiktheid worden uitgesloten van ITT-analyses. Verschillen in patiëntkarakteristieken tussen patiënten die verloren zijn gegaan voor follow-up en geïncludeerde patiënten zullen worden beoordeeld. Gezien de non-inferioriteit studieopzet zullen ook per-protocol (PP) analyses worden uitgevoerd. Alle proefpersonen uit de ITT-populatie zonder protocolschendingen en afwijkingen met betrekking tot de behandeling worden opgenomen in de PP-populatie. De onderzoekers zullen de analyses ook herhalen met logistische regressie om te overwegen dat de randomisatie gestratificeerd was op basis van het deelnemende centrum en leeftijd (>18 of =<18 jaar). Er wordt non-inferioriteit vastgesteld als de ondergrens van de eenzijdige 95%-betrouwbaarheid voor de gemiddelde SF-ratio voor de CPT-groep ten opzichte van die van patiënten met NIOD de kritische waarde overschrijdt die overeenkomt met de absolute marge van 5% onder de waargenomen proportie onder Gebruikelijke zorg. Alle statistische analyses worden uitgevoerd met Stata (Stata Corp LP, TX USA) of andere statistische software(s).

5. ETHISCHE OVERWEGINGEN 5.1 Overzicht Het hulpmiddel en het toegepaste membraan voor volwassenen zijn gecertificeerd en goedgekeurd door Health Canada en in de handel verkrijgbaar in Canada (afb. 1a). Hoewel het prototype van de transducer voor zuigelingen (Fig1b) niet is getest op patiënten als een grote proef, zouden het mechanisme van de druktoediening en de intensiteit van de toedienende druk/oscillatie vergelijkbaar moeten zijn in vergelijking met het bestaande model voor kinderen en volwassen patiënten. De apparaten zijn goedgekeurd door Health Canada. De onderzoekers zijn van mening dat er geen buitensporige schade mag zijn in vergelijking met de huidige standaard CPT. Patiënten zullen tijdens de onderzoeksperiode ook standaard CPT ondergaan, wat algemeen wordt aanvaard als praktijk voor het vrijmaken van de luchtwegen op de IC's.

Deze studie zal worden goedgekeurd door de Health Research Ethics Board van de Universiteit van Montreal, Canada. Het onderzoeksprotocol wordt geregistreerd op https://clinicaltrials.gov/ zodra het is goedgekeurd door de lokale IRB.

5.2 Risicominimalisatie en Monitoring College Gegevens en Veiligheid (DSMB) Het is gebleken dat het NIOD haalbaar en goed verdragen wordt door volwassen en relatief oudere kinderen. Voor dit onderzoek zal een andere DSMB aanwezig zijn om eventuele bijwerkingen onafhankelijk te begeleiden. Het zal Francois Proulx MD en Tse Man Sze MD omvatten. De DSMB volgt de afronding van het onderzoek en beoordeelt eventuele significante mogelijke complicaties die verband houden met de interventie bij het NIOD. Elk optreden van pneumothorax, behoefte aan ongeplande intubatie, levensbedreigende gebeurtenis, tijdens of in de 2 uur na het onderzoek, zal worden gemeld aan en beoordeeld door de DSMB, die onafhankelijk zal beslissen over de noodzaak om het onderzoek te stoppen of voort te zetten.