痴呆症预期寿命工具的开发和验证

分析计划

分析计划是根据临床预测建模指南制定的。 该计划是在访问推导数据集之后、评估预测结果关联和模型拟合之前制定的。 关键考虑因素是模型的全面预先指定，包括预测变量的选择，从而避免数据驱动的变量选择。 这将降低模型中出现偏差和过度拟合的风险。 其次，连续变量将被指定为在固定分位数处具有节点的受限三次样条，从而避免连续变量的分类。 这将尊重连续变量的非线性性质，并将避免与分类相关的低效率和偏差。 第三，重点将放在模型校准的评估上，不仅在验证队列中，而且在对临床医生和政策制定者有意义的子组中。 将使用 SAS Enterprise Guide V.9.4 执行统计分析。

验证将使用时间验证来进行，即模型的性能将在时间上不同的（最近的）痴呆症患者群体中进行评估。 与内部验证相比，这是一种更严格的验证形式，内部验证包括随机分割或重采样（引导、交叉验证）。 时间验证评估可移植性，而内部验证仅评估再现性。 推导队列的大小和其中的预期事件数量可以进行时间验证，而不会显着增加过度拟合的风险。

预测变量

候选预测变量是完全预先指定的，从而避免了数据驱动的变量选择。 我们审查了家庭护理数据库中的变量以确定预测因素。 此外，还探讨了痴呆症预后模型的现有综述。 研究团队以逐项方式审查变量，以确定将哪些变量包含在初始模型中。

值得注意的是，模型中仅包含痴呆症诊断后随机选择的单个评估（指数评估）的预测值。 我们没有包含后续评估的值，因为该工具将横向应用，而不是纵向应用。 事实上，我们希望避免使用后续评估中的值，这些值在随机选择的评估时是未知的。 我们模型中的变量将按以下类别组织：社会人口统计、临床（合并症、治疗）、护理人员特定、功能、营养、认知、心理/行为、家庭护理、医疗保健利用和特定评估信息。 我们将包括年龄和代表合并症的变量之间的相互作用，因为这些与预期寿命的关联可能随年龄而变化。 在交互作用中将使用年龄的线性项，而不是其受限的三次样条。

结果变量

结果变量是从指数评估到最长随访日期（2022 年 12 月 31 日）的生存时间。 死亡率将从登记人员数据库中看出，该数据库包含所有符合安大略省健康保险计划资格的个人的历史列表，包括社会人口统计信息（例如年龄、性别、邮政编码）和重要信息（例如死亡日期）。 我们预先指定了感兴趣的生存时间，这符合当前专业姑息治疗服务的资格指南（即 3、6 和 12 个月）。

型号规格

在评估预测结果关联或模型拟合之前，将探索预测变量。 将使用描述性统计和箱线图探索连续变量，并使用描述性统计和频率分布探索分类变量。 如果可能的话，任何识别出的无效值都将被纠正，否则将被设置为缺失。 将使用在固定分位数处具有结的受限三次样条来指定连续变量（例如，在 5 结样条中，分位数位于第 5、27.5、50、72.5 和 95 个百分位数）。 将避免对连续变量进行分类，因为这与低效率和偏差相关，并且不尊重连续变量的非线性性质。 除非某个类别占总观测值的比例非常低，否则将避免对类别变量的级别进行组合。 具有高度缺失值或变异不足的变量将被排除。 将使用变量聚类（SAS 中的 VARCLUS 函数）评估多重共线性。 簇（特征值）解释的方差的最小比例将设置为 0.7。

只要判断缺失是完全随机或随机的，就会使用多重插补来插补缺失值。 尽管其简单，但将避免完整的案例分析，以防止与该方法相关的低效率和偏差。 插补模型将包括结果变量、预测变量和辅助变量（即未包含在完整模型中但可以告知变量缺失值的变量）。 估算数据集的数量将基于数据集中缺失值的比例。 最终模型将在每个估算数据集中进行估计。 基于每个数据集的参数估计将使用鲁宾规则进行组合，该规则集成了与最终参数估计中的插补相关的不确定性。

模型估计

该模型将使用 Cox 比例风险回归在推导队列中进行估计。 将通过检查舍恩菲尔德残差与时间的关系图来直观地检查比例风险的假设，并通过在模型中添加与时间相互作用的预测变量来进行统计检查。 如果违反了假设，那么我们将考虑向模型中添加时间交互的预测变量。

考虑到预期事件与自由度的比例较高以及避免数据驱动的变量选择，过度拟合的风险被判断为较低。 然而，这将使用启发式收缩估计器[（模型的似然比卡方-模型的自由度）/模型的似然比卡方]进行统计评估。 如果该值 <0.90，则模型将需要针对过度拟合进行调整（例如，通过采用变量缩减方法或将收缩系数应用于参数估计）。 还将使用校准曲线直观地评估过度拟合。

由于我们的目的是将我们的模型用作基于网络的手动计算器，可供医疗保健提供者、护理人员和患者使用，因此我们将估计一个简化模型，该模型旨在优化简约性，而不会显着降低模型性能。 事实上，最初的模型可能过于复杂、劳动密集型且耗时，难以实施。 将使用逐步下降方法来估计简化模型，从而依次从模型中删除具有最低 Wald 卡方的变量，直到达到最低可接受的模型性能。 将使用 Akaike 信息准则以及区分和校准措施将简化模型与初始模型进行比较。 我们将考虑最小绝对收缩和选择算子（LASSO），因为它可能导致某些回归系数收缩到0，从而缩小模型。 除了模型简化的统计方法之外，我们还将考虑基于现有文献和内容专业知识的变量的临床相关性，以及患者及其护理人员评估和输入变量的能力。

该模型将使用时间分割样本进行开发和验证；然而，最终的回归系数将基于完整样本。 最终模型将具有与衍生模型相同的规格。

型号性能

该模型的性能将在多个领域的验证队列中进行评估。 具体来说，将根据 Nagelkerke 的 R2 衡量的整体绩效进行评估，这是模型解释的结果中变异性比例的衡量标准。 从历史上看，临床预测工具的 R2 范围为 0.2 到 0.3。 该模型还将根据区分度进行评估，通过一致性 (c) 统计量进行测量，并通过接收者操作特征曲线进行可视化。 c统计量的范围从0.5（代表没有判别能力）到1.0（代表完美判别能力）。

最后，将对模型进行校准评估。 这将使用基于 Kaplan Meier 在上述预先指定的生存时间（3、6 和 12 个月）估计的预测死亡率与观察死亡率的校准曲线进行视觉评估。 完美校准的模型由截距为 0、斜率为 1 的 45 度线表示。 校准曲线表明模型是否系统地高估或低估了死亡风险（平均校准或大校准），以及是否提供了死亡风险的极端预测（即低估低风险个体的风险并高估高风险个体的风险）。 -风险个体），这表明过度拟合。 将计算观察到的死亡风险和预测的死亡风险之间的平均相对差异。 当事件发生率 <=5% 时，可接受的差异为 <20%。 最后，为了与社区居住的痴呆症患者的其他预后模型进行比较，我们将计算综合校准指数，即观察到的死亡风险与预测的死亡风险之间的平均绝对差； E50，中位绝对差；和 E90，绝对差异的第 90 个百分位。 拟合优度不会通过 Hosmer-Lemeshow 统计量或 Cox 比例风险模型中的等效统计量来测量；这些测试无法提供错误校准的程度，也无法确定错误校准是否仅存在于预测死亡风险的特定范围内。

还将根据预测的死亡风险（中等校准）对十分位数组进行校准评估。 最后，将预先指定对临床医生和政策制定者有意义的子组（例如，按年龄、性别、合并症定义），其中将评估校准。 校准图将被可视化，并且将计算每个子组中的平均相对差异。 考虑到在医院接受随机选择的评估的个体可能与在社区接受评估的个体存在系统性差异，我们将专门评估模型在接受院内评估的个体中的表现。

模型展示

基于总样本的最终回归模型将使用风险比和相关的 95% 置信区间来呈现。 回归公式将在线发布，并作为网络实施的基础。 具体来说，该模型将转换为 www.projectbiglife.com 上可公开访问的基于网络的手动计算器， 其中包含我们团队开发的多种临床预测工具。 该工具不仅可以被医疗保健提供者使用，还可以被患者和护理人员用来计算预期寿命。 考虑到这一点，由网络开发人员、网页设计师、实施科学家、患者和护理人员以及临床医生组成的团队将通知实施，以使该工具用户友好并使其输出可解释。 模型界面和输出可能会有所不同，具体取决于临床医生还是患者/护理人员正在使用该工具。 我们将尊重与工具输出相关的不确定性，包括透明反映预后不确定性的四分位数范围。