A demenciával kapcsolatos várható élettartam eszközének fejlesztése és érvényesítése

Elemzési terv

Az elemzési tervet a klinikai előrejelzési modellezésre vonatkozó irányelvek határozták meg. A tervet a származtatási adatkészlet elérése után, de a prediktor-eredmény asszociációk és a modellillesztés értékelése előtt dolgoztuk ki. A kulcsfontosságú szempontok közé tartozik a modell teljes előzetes meghatározása, beleértve a prediktorok kiválasztását, hogy elkerülhető legyen az adatvezérelt változó kiválasztása. Ez csökkenti a torzítás és a túlillesztés kockázatát a modellben. Másodszor, a folytonos változók korlátozott köbös spline-ként lesznek megadva rögzített kvantiseknél csomókkal, így elkerülhető a folytonos változók kategorizálása. Ez tiszteletben tartja a folytonos változók nemlineáris természetét, és elkerüli a kategorizáláshoz kapcsolódó hatástalanságot és torzítást. Harmadszor, a hangsúlyt a modell kalibrációjának értékelésére helyezzük, nemcsak a validációs kohorszban, hanem a klinikusok és a döntéshozók jelentésének alcsoportjaiban is. A statisztikai elemzés a SAS Enterprise Guide V.9.4 használatával történik.

Az érvényesítést időbeli érvényesítéssel hajtják végre, amelynek során a modell teljesítményét a demenciában szenvedő egyének időbelileg elkülönülő (újabb) kohorszában értékelik. Ez a belső érvényesítéshez képest szigorúbb érvényesítési forma, amely magában foglalja a véletlenszerű felosztást vagy újramintavételezést (bootstrapping, keresztellenőrzés). Míg az időbeli érvényesítés a szállíthatóságot értékeli, a belső validáció csak a reprodukálhatóságot értékeli. A származtatási kohorsz mérete és a benne lévő események várható száma lehetővé teszi az időbeli érvényesítést anélkül, hogy jelentősen növelné a túlillesztés kockázatát.

Előrejelző változók

A jelölt prediktorváltozók teljesen előre meghatározottak voltak, így elkerülték az adatvezérelt változók kiválasztását. Áttekintettük az otthoni ápolási adatbázisok változóit, hogy azonosítsuk a prediktorokat. Ezenkívül megvizsgálták a demencia prognosztikai modelljeinek meglévő áttekintéseit. A kutatócsoport tételesen áttekintette a változókat, hogy meghatározza, melyiket vegye fel a kezdeti modellbe.

Nevezetesen, a demencia diagnosztizálását követő egyetlen véletlenszerűen kiválasztott értékelésből származó prediktor értékek (indexértékelés) kerülnek bele a modellbe. A későbbi értékelésekből származó értékeket nem vettük figyelembe, mivel az eszközt keresztmetszetben alkalmazzák, nem hosszirányban. Valójában el akarjuk kerülni, hogy olyan utólagos értékelésekből származó értékeket használjanak fel, amelyek a véletlenszerűen kiválasztott értékelés időpontjában nem lennének ismertek. A modellünkben szereplő változók a következő kategóriákba kerülnek: szociodemográfiai, klinikai (társbetegségek, kezelés), gondozóspecifikus, funkcionális, táplálkozási, kognitív, pszichológiai/viselkedési, otthoni gondozás, egészségügyi hasznosítás és értékelés-specifikus információk. Be fogjuk vonni az életkor és a társbetegségeket képviselő változók közötti kölcsönhatásokat, mivel ezek és a várható élettartam összefüggése az életkorral változhat. Az interakciókban az életkor lineáris kifejezését használjuk, nem pedig annak korlátozott köbös spline-ját.

Eredmény változó

Az eredményváltozó a túlélési idő az index értékelésétől a maximális követési dátumig (2022. december 31.). A halálozást a Regisztrált Személyek Adatbázisa alapján állapítják meg, amely tartalmazza az Ontario Egészségbiztosítási Programban részt vevő összes személy történelmi listáját, beleértve a szociodemográfiai adatokat (pl. kor, nem, irányítószám) és a létfontosságú információkat (pl. a halálozás dátuma). Előre meghatározott túlélési időink vannak, amelyek összeegyeztethetők a speciális palliatív ellátásra vonatkozó jelenlegi jogosultsági irányelvekkel (azaz 3, 6 és 12 hónap).

Modell specifikáció

A prediktor változókat a prediktor-eredmény összefüggések vagy a modellillesztés értékelése előtt fel kell tárni. A folyamatos változókat leíró statisztikák és boxplotok segítségével, a kategorikus változókat pedig leíró statisztikák és gyakorisági eloszlások segítségével vizsgáljuk meg. Az azonosított érvénytelen értékeket lehetőség szerint kijavítjuk, vagy ellenkező esetben hiányzó értékre állítjuk be. A folytonos változók korlátozott köbös spline-ekkel adhatók meg, csomópontokkal a rögzített kvantilisoknál (például egy 5 csomós spline esetén a kvantilisek az 5., 27.5., 50., 72.5. és 95. percentilisben vannak elhelyezve). A folytonos változók kategorizálását kerülni kell, mivel ez hatástalansággal és torzítással jár, és nem veszi figyelembe a folytonos változók nemlineáris jellegét. Egy kategorikus változó szintjeinek kombinációja kerülendő, kivéve, ha egy kategória az összes megfigyelésből nagyon alacsony arányt képvisel. Azok a változók, amelyekben nagymértékben hiányoznak az értékek, vagy nem elegendőek a variáció, kizárásra kerülnek. A multi-kollinearitást változó klaszterezés (VARCLUS függvény a SAS-ban) segítségével értékeljük ki. A klaszter (sajátérték) által magyarázott minimális varianciaarány 0,7 lesz.

A hiányzó értékeket többszörös imputációval imputáljuk mindaddig, amíg a hiányt teljesen véletlenszerűnek vagy véletlenszerűnek ítélték meg. Egyszerűsége ellenére kerülni kell a teljes esetelemzést, hogy elkerüljük a módszerhez kapcsolódó hatástalanságot és torzítást. Az imputációs modell tartalmazza majd az eredményváltozót, a prediktorváltozókat és a segédváltozókat (azaz olyan változókat, amelyek nem szerepelnek a teljes modellben, de a változó hiányzó értékét jelezhetik). Az imputált adatkészletek száma az adatkészletben lévő hiányzó értékek arányán alapul. A végső modellt minden imputált adatkészletben meg kell becsülni. Az egyes adatkészleteken alapuló paraméterbecsléseket a Rubin-szabályok segítségével kombinálják, amelyek integrálják az imputációhoz kapcsolódó bizonytalanságot a végső paraméterbecslésekbe.

Modellbecslés

A modell becslése a származtatási kohorszban Cox-féle arányos veszély-regresszió segítségével történik. Az arányos veszélyek feltételezését vizuálisan ellenőrizzük a Schoenfeld-maradványok idő függvényében ábrázolt görbéinek vizsgálatával, és statisztikailag úgy, hogy időinterakciós prediktorokat adunk a modellhez. Ha a feltevést megsértjük, akkor megfontoljuk az időinterakciós prediktorok hozzáadását a modellhez.

Figyelembe véve a várható események szabadságfokokhoz viszonyított magas arányát és az adatvezérelt változókiválasztás elkerülését, a túlillesztés kockázatát alacsonynak ítéljük. Ezt azonban statisztikailag értékeljük a heurisztikus zsugorodás becslő segítségével [(a modell valószínűségi aránya Khi-négyzet - a modell szabadsági foka) / valószínűségi arány a modell Khi-négyzete]. Ha ez <0,90, akkor a modellt a túlillesztés miatt módosítani kell (például változó redukciós módszerrel vagy zsugorodási együtthatók alkalmazásával a paraméterbecslésekhez). A túlillesztést vizuálisan is értékeljük a kalibrációs görbe segítségével.

Mivel a szándékunk, hogy modellünket manuális web-alapú számológépként alkalmazzuk, amelyet egészségügyi szolgáltatók, gondozók és betegek is használhatnak, ezért egy olyan csökkentett modellt fogunk megbecsülni, amely a modell teljesítményének jelentős csökkenése nélkül igyekszik optimalizálni a szűkösséget. Valójában a kezdeti modell túl bonyolult, munkaigényes és időigényes lehet a megvalósításhoz. A redukált modell becslése a stepdown módszerrel történik, ahol a legalacsonyabb Wald-khi-négyzetű változót szekvenciálisan eltávolítják a modellből, amíg el nem érik a minimálisan elfogadható modellteljesítményt. A redukált modellt az Akaike információs kritériumának, valamint a diszkrimináció és kalibrálás mértékének felhasználásával hasonlítják össze a kezdeti modellel. A legkevesebb abszolút zsugorodást és kiválasztási operátort (LASSO) fogjuk figyelembe venni, mivel ez egyes regressziós együtthatók 0-ra zsugorodását eredményezheti, ezáltal csökkentve a modellt. A modellredukció statisztikai eszközei mellett figyelembe vesszük a változó klinikai relevanciáját a meglévő szakirodalom és tartalmi szakértelem alapján, valamint a betegek és gondozóik képességét a változó értékelésére és bevitelére.

A modell kidolgozása és validálása időben felosztott minták felhasználásával történik; a végső regressziós együtthatók azonban a teljes mintán alapulnak. A végső modell ugyanazokkal a specifikációkkal rendelkezik, mint a származékos modell.

Modell teljesítmény

A modell teljesítményét az érvényesítési kohorszban több tartományban értékelik. Pontosabban, a Nagelkerke-féle R2-vel mért általános teljesítmény alapján kell értékelni, amely a modell által magyarázott eredmény variabilitásának mértéke. Történelmileg a klinikai előrejelző eszközök R2 értéke 0,2 és 0,3 között volt. A modellt a diszkrimináció szempontjából is értékelni fogják, amelyet a konkordancia (c) statisztikája mér, és a vevő működési jelleggörbéje vizualizál. A c statisztika 0,5-től, ami nem jelent megkülönböztető képességet, és 1,0-ig terjed, ami a tökéletes megkülönböztető képességet jelenti.

Végül a modellt a kalibráció szempontjából értékeljük. Ezt vizuálisan értékeljük a Kaplan Meier által a fent említett előre meghatározott túlélési időkben (3, 6 és 12 hónap) alapuló, előre jelzett és megfigyelt mortalitás kalibrációs görbéjének segítségével. Egy tökéletesen kalibrált modellt egy 45 fokos egyenes ábrázol, amelynek metszéspontja 0 és meredeksége 1. A kalibrációs görbe tájékoztat arról, hogy a modell szisztematikusan felül- vagy alábecsüli-e a halálozási kockázatot (átlagkalibrálás vagy kalibrálás nagyban), és hogy extrém előrejelzést ad-e a mortalitási kockázatról (azaz alulbecsüli-e a kockázatot alacsony kockázatú egyéneknél, és túlbecsüli-e a kockázatot magas kockázatú személyeknél -veszélyeztetett egyének), ami túlszerelésre utal. Ki kell számítani a megfigyelt és az előre jelzett halálozási kockázat közötti átlagos relatív különbséget. Az elfogadható különbség <20%, ha az események aránya <=5%. Végül, hogy lehetővé tegyük az összehasonlítást más prognosztikai modellekkel a közösségben élő demenciában szenvedő egyének esetében, kiszámítjuk az Integrated Calibration Index-et, amely a megfigyelt és az előre jelzett halálozási kockázat átlagos abszolút különbsége; E50, a medián abszolút különbség; és E90, az abszolút különbség 90. percentilise. Az illeszkedés jóságát nem méri a Hosmer-Lemeshow statisztika vagy annak megfelelője a Cox-féle arányos veszélymodellben; ezek a tesztek nem tudják megadni a téves kalibrálás mértékét, és nem tudják meghatározni, hogy a téves kalibrálás csak az előre jelzett halálozási kockázat meghatározott tartományaiban van-e jelen.

A kalibrációt decilis csoportokban is értékelik a várható mortalitási kockázat alapján (mérsékelt kalibráció). Végül a klinikusok és a döntéshozók jelentésének alcsoportjait előre meghatározzák (például életkor, nem vagy társbetegségek alapján), amelyekben a kalibrációt értékelik. A program egy kalibrációs grafikont jelenít meg, és minden alcsoportban kiszámítja az átlagos relatív különbséget. Tekintettel arra, hogy azok az egyének, akik a véletlenszerűen kiválasztott felmérésen estek át a kórházban, szisztematikusan eltérhetnek a közösségben végzett felmérésükön átesettektől, a modell teljesítményét kifejezetten a kórházi értékelésen átesett személyeknél fogjuk értékelni.

Modell bemutató

A teljes mintán alapuló végső regressziós modellt a kockázati arányok és a kapcsolódó 95%-os konfidencia intervallumok használatával mutatják be. A regressziós képletet az interneten teszik közzé, és ez a webalapú megvalósítás alapja lesz. Konkrétan a modellt egy nyilvánosan elérhető webalapú kézi számológéppé alakítják át a www.projectbiglife.com oldalon, amely több, a csapatunk által kifejlesztett klinikai előrejelző eszközt tartalmaz. Az eszközt nemcsak az egészségügyi szolgáltatók, hanem a betegek és a gondozók is használhatják a várható élettartam kiszámításához. Ezt figyelembe véve webfejlesztőkből, webtervezőkből, implementációs tudósokból, betegekből és gondozókból, valamint klinikusokból álló csapat tájékoztatja majd a megvalósítást, hogy az eszköz felhasználóbarát legyen, és eredménye értelmezhető legyen. A modell interfésze és kimenete eltérhet attól függően, hogy klinikus vagy beteg/gondozó használja-e az eszközt. Tiszteletben tartjuk az eszköz kimenetével kapcsolatos bizonytalanságot azáltal, hogy olyan interkvartilis tartományokat adunk meg, amelyek átláthatóan tükrözik a prognosztikai bizonytalanságot.