Développement et validation d'un outil d'espérance de vie en matière de démence

Plan d'analyse

Le plan d'analyse a été éclairé par des lignes directrices pour la modélisation de prédictions cliniques. Le plan a été élaboré après avoir accédé à l'ensemble de données de dérivation, mais avant d'évaluer les associations prédicteur-résultat et l'ajustement du modèle. Les principales considérations sont la pré-spécification complète du modèle, y compris la sélection des prédicteurs, de sorte que la sélection de variables basées sur les données soit évitée. Cela réduira le risque de biais et de surajustement dans le modèle. Deuxièmement, les variables continues seront spécifiées sous forme de splines cubiques restreintes avec des nœuds à des quantiles fixes, de sorte que la catégorisation des variables continues sera évitée. Cela respectera la nature non linéaire des variables continues et évitera l'inefficacité et les biais associés à la catégorisation. Troisièmement, l'accent sera mis sur l'évaluation du calibrage du modèle, non seulement dans la cohorte de validation mais également dans des sous-groupes importants pour les cliniciens et les décideurs politiques. L'analyse statistique sera effectuée à l'aide de SAS Enterprise Guide V.9.4.

La validation sera effectuée à l'aide d'une validation temporelle, dans laquelle les performances du modèle seront évaluées dans une cohorte temporellement distincte (plus récente) d'individus atteints de démence. Il s'agit d'une forme de validation plus rigoureuse que la validation interne, qui inclut un fractionnement ou un rééchantillonnage aléatoire (bootstrapping, validation croisée). Alors que la validation temporelle évalue la transportabilité, la validation interne évalue uniquement la reproductibilité. La taille de la cohorte de dérivation et le nombre attendu d'événements dans celle-ci permettent une validation temporelle sans augmenter significativement le risque de surajustement.

Variables prédictives

Les variables prédictives candidates étaient entièrement prédéfinies, de sorte que la sélection de variables basées sur les données a été évitée. Nous avons examiné les variables des bases de données sur les soins à domicile pour identifier les prédicteurs. De plus, les revues existantes des modèles pronostiques de la démence ont été explorées. Les variables ont été examinées par l'équipe de recherche de manière détaillée afin de déterminer lesquelles inclure dans le modèle initial.

Notamment, les valeurs prédictives d'une seule évaluation sélectionnée au hasard après le diagnostic de démence (évaluation de l'indice) seront incluses dans le modèle. Nous n'avons pas inclus les valeurs des évaluations ultérieures puisque l'outil serait appliqué de manière transversale et non longitudinale. En effet, nous souhaitons éviter d’utiliser des valeurs issues d’évaluations ultérieures, qui n’auraient pas été connues au moment de l’évaluation sélectionnée au hasard. Les variables de notre modèle seront organisées dans les catégories suivantes : sociodémographiques, cliniques (comorbidités, traitement), spécifiques au soignant, fonctionnelles, nutritionnelles, cognitives, psychologiques/comportementales, soins à domicile, utilisation des soins de santé et informations spécifiques à l'évaluation. Nous inclurons les interactions entre l'âge et les variables qui représentent les comorbidités puisque l'association de celles-ci et l'espérance de vie peut varier avec l'âge. Un terme d'âge linéaire, et non une spline cubique restreinte, sera utilisé dans les interactions.

Variable de résultat

La variable de résultat sera le temps de survie depuis l'évaluation de l'indice jusqu'à la date maximale de suivi (31 décembre 2022). La mortalité sera déterminée à partir de la base de données sur les personnes inscrites, qui héberge une liste historique de toutes les personnes admissibles au Programme d'assurance-maladie de l'Ontario, y compris des renseignements sociodémographiques (p. ex. âge, sexe, code postal) et des renseignements essentiels (p. ex. date du décès). Nous avons des durées de survie d'intérêt prédéfinies, qui sont compatibles avec les directives d'éligibilité actuelles aux services de soins palliatifs spécialisés (c'est-à-dire 3, 6 et 12 mois).

Modèle Spécification

Les variables prédictives seront explorées avant d'évaluer les associations prédicteur-résultat ou l'ajustement du modèle. Les variables continues seront explorées à l'aide de statistiques descriptives et de boîtes à moustaches, et les variables catégorielles à l'aide de statistiques descriptives et de distributions de fréquence. Toutes les valeurs invalides identifiées seront corrigées, si possible, ou définies comme manquantes dans le cas contraire. Les variables continues seront spécifiées à l'aide de splines cubiques restreintes avec des nœuds à des quantiles fixes (par exemple, dans une spline à 5 nœuds, les quantiles sont placés aux 5e, 27,5e, 50e, 72,5e et 95e centiles). La catégorisation des variables continues sera évitée car elle est associée à l'inefficacité et aux biais et ne respecte pas la nature non linéaire des variables continues. La combinaison des niveaux d'une variable catégorielle sera évitée à moins qu'une catégorie ait une très faible proportion du total des observations. Les variables présentant un degré élevé de valeurs manquantes ou une variation insuffisante seront exclues. La multi-colinéarité sera évaluée à l'aide du clustering variable (fonction VARCLUS dans SAS). La proportion minimale de variance expliquée par un cluster (valeur propre) sera fixée à 0,7.

Les valeurs manquantes seront imputées par imputation multiple dans la mesure où les valeurs manquantes ont été jugées complètement aléatoires ou aléatoires. Malgré sa simplicité, l'analyse complète des cas sera évitée pour éviter l'inefficacité et les biais associés à cette méthode. Le modèle d'imputation comprendra la variable de résultat, les variables prédictives et les variables auxiliaires (c'est-à-dire les variables qui ne sont pas incluses dans le modèle complet mais qui pourraient éclairer la valeur manquante d'une variable). Le nombre d'ensembles de données imputés sera basé sur la proportion de valeurs manquantes dans l'ensemble de données. Le modèle final sera estimé dans chacun des ensembles de données imputés. Les estimations de paramètres basées sur chaque ensemble de données seront combinées à l'aide des règles de Rubin, qui intègrent l'incertitude associée à l'imputation dans les estimations de paramètres finales.

Estimation du modèle

Le modèle sera estimé dans la cohorte de dérivation à l'aide d'une régression à risques proportionnels de Cox. L'hypothèse de risques proportionnels sera vérifiée visuellement en examinant les tracés des résidus de Schoenfeld en fonction du temps, et statistiquement en ajoutant des prédicteurs interagissant dans le temps au modèle. Si l’hypothèse n’est pas respectée, nous envisagerons alors l’ajout de prédicteurs interagissant dans le temps au modèle.

Compte tenu du rapport élevé entre les événements attendus et les degrés de liberté et du fait d'éviter la sélection de variables basées sur les données, le risque de surajustement est jugé faible. Cependant, cela sera évalué statistiquement à l'aide de l'estimateur heuristique par retrait [(rapport de vraisemblance Chi carré du modèle - degré de liberté du modèle)/rapport de vraisemblance Chi carré du modèle]. Si celui-ci est <0,90, alors le modèle nécessitera un ajustement pour le surajustement (par exemple, en poursuivant une méthode de réduction variable ou en appliquant des coefficients de retrait aux estimations des paramètres). Le surajustement sera également évalué visuellement à l'aide de la courbe d'étalonnage.

Puisque l'intention est d'appliquer notre modèle en tant que calculateur manuel basé sur le Web qui pourrait être utilisé par les prestataires de soins de santé, les soignants et les patients, nous estimerons un modèle réduit qui cherche à optimiser la parcimonie sans diminution significative des performances du modèle. En effet, le modèle initial peut être trop complexe, trop laborieux et trop long à mettre en œuvre. Le modèle réduit sera estimé à l'aide de la méthode stepdown, selon laquelle séquentiellement, la variable avec le chi carré de Wald le plus bas sera supprimée du modèle jusqu'à ce qu'une performance de modèle minimalement acceptable soit atteinte. Le modèle réduit sera comparé au modèle initial en utilisant le critère d'information d'Akaike et des mesures de discrimination et de calibrage. Nous considérerons l'opérateur de retrait et de sélection le moins absolu (LASSO), car il pourrait entraîner le rétrécissement de certains coefficients de régression à 0, réduisant ainsi le modèle. En plus des moyens statistiques de réduction du modèle, nous considérerons la pertinence clinique de la littérature existante basée sur les variables et l'expertise en matière de contenu, en plus de la capacité des patients et de leurs soignants à évaluer et saisir la variable.

Le modèle sera développé et validé à l'aide d'échantillons fractionnés dans le temps ; cependant, les coefficients de régression finaux seront basés sur l'échantillon complet. Le modèle final aura les mêmes spécifications que le modèle de dérivation.

Performances du modèle

Les performances du modèle seront évaluées dans la cohorte de validation dans plusieurs domaines. Plus précisément, il sera évalué en termes de performance globale, telle que mesurée par le R2 de Nagelkerke, qui est une mesure de la proportion de variabilité du résultat expliquée par le modèle. Historiquement, les outils de prédiction clinique avaient un R2 compris entre 0,2 et 0,3. Le modèle sera également évalué en termes de discrimination, telle que mesurée par la statistique de concordance (c) et visualisée par la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur. La statistique c va de 0,5, ce qui représente aucune capacité discriminante, à 1,0, ce qui représente une capacité discriminante parfaite.

Enfin, le modèle sera évalué en termes de calage. Ceci sera évalué visuellement à l'aide de la courbe d'étalonnage de la mortalité prévue par rapport à la mortalité observée basée sur les estimations de Kaplan Meier aux durées de survie prédéfinies mentionnées ci-dessus (3, 6 et 12 mois). Un modèle parfaitement calibré est représenté par une ligne à 45 degrés avec une ordonnée à l’origine de 0 et une pente de 1. La courbe d'étalonnage indique si le modèle surestime ou sous-estime systématiquement le risque de mortalité (étalonnage moyen ou étalonnage dans l'ensemble) et s'il fournit des prédictions extrêmes du risque de mortalité (c'est-à-dire, sous-estime le risque chez les individus à faible risque et surestime le risque chez les individus à risque élevé). -individus à risque), ce qui suggère un surapprentissage. La différence relative moyenne entre le risque de mortalité observé et prédit sera calculée. Une différence acceptable est <20 % lorsque le taux d'événements est <=5 %. Enfin, pour permettre la comparaison avec d'autres modèles pronostiques chez les personnes atteintes de démence vivant dans la communauté, nous calculerons l'indice d'étalonnage intégré, la différence absolue moyenne entre le risque de mortalité observé et prédit ; E50, la différence médiane absolue ; et E90, le 90e percentile de la différence absolue. La qualité de l'ajustement ne sera pas mesurée par la statistique Hosmer-Lemeshow ou son équivalent dans un modèle à risques proportionnels de Cox ; ces tests ne peuvent pas fournir une ampleur de mauvais étalonnage ni déterminer si un mauvais étalonnage est présent uniquement dans des plages spécifiques de risque de mortalité prévu.

L'étalonnage sera également évalué par groupes de déciles en fonction du risque de mortalité prévu (étalonnage modéré). Enfin, des sous-groupes importants pour les cliniciens et les décideurs politiques seront prédéfinis (par exemple, définis par l'âge, le sexe, les comorbidités), dans lesquels l'étalonnage sera évalué. Un graphique d'étalonnage sera visualisé et une différence relative moyenne sera calculée dans chaque sous-groupe. Étant donné que les individus qui ont subi leur évaluation sélectionnée au hasard à l'hôpital peuvent être systématiquement différents de ceux qui ont subi leur évaluation dans la communauté, nous évaluerons spécifiquement les performances du modèle chez les individus qui ont subi une évaluation à l'hôpital.

Présentation du modèle

Le modèle de régression final, basé sur l'échantillon total, sera présenté à l'aide de rapports de risque et d'intervalles de confiance à 95 % associés. La formule de régression sera publiée en ligne et servira de base à une mise en œuvre sur le Web. Plus précisément, le modèle sera converti en une calculatrice manuelle accessible au public sur le Web sur www.projectbiglife.com, qui héberge plusieurs outils de prédiction clinique développés par notre équipe. L’outil pourrait être utilisé non seulement par les prestataires de soins de santé, mais également par les patients et les soignants, pour calculer l’espérance de vie. Compte tenu de cela, une équipe de développeurs Web, de concepteurs Web, de scientifiques de mise en œuvre, de patients, de soignants et de cliniciens éclaireront la mise en œuvre pour rendre l'outil convivial et rendre ses résultats interprétables. L'interface et les résultats du modèle peuvent différer selon qu'un clinicien ou un patient/soignant utilise l'outil. Nous respecterons l'incertitude associée aux résultats de l'outil, en incluant des intervalles interquartiles qui reflètent de manière transparente l'incertitude pronostique.