치매 기대 수명 도구 개발 및 검증

분석 계획

분석 계획은 임상 예측 모델링에 대한 지침에 따라 알려졌습니다. 이 계획은 파생 데이터 세트에 액세스한 후 예측 변수-결과 연관성 및 모델 피팅을 평가하기 전에 개발되었습니다. 주요 고려 사항은 데이터 기반 변수 선택을 피할 수 있도록 예측 변수 선택을 포함하여 모델을 완전히 사전 사양화하는 것입니다. 이렇게 하면 모델의 편향 및 과적합 위험이 줄어듭니다. 둘째, 연속 변수는 고정 분위수에 매듭이 있는 제한된 입방 스플라인으로 지정되므로 연속 변수의 분류가 방지됩니다. 이는 연속형 변수의 비선형 특성을 존중하고 분류와 관련된 비효율성과 편향을 방지합니다. 셋째, 검증 코호트뿐만 아니라 임상의와 정책 입안자에게 의미가 있는 하위 그룹에서도 모델 교정 ​​평가에 중점을 둘 것입니다. 통계 분석은 SAS Enterprise Guide V.9.4를 사용하여 수행됩니다.

검증은 시간적 검증을 사용하여 수행되며 모델의 성능은 시간적으로 구분되는(보다 최근의) 치매 환자 집단에서 평가됩니다. 이는 무작위 분할 또는 리샘플링(부트스트래핑, 교차 검증)을 포함하는 내부 검증에 비해 더 엄격한 형태의 검증입니다. 시간적 검증은 이동성을 평가하는 반면, 내부 검증은 재현성만 평가합니다. 파생 코호트의 크기와 예상되는 이벤트 수를 통해 과적합 위험을 크게 증가시키지 않으면서 일시적인 검증이 가능합니다.

예측 변수

후보 예측 변수는 완전히 사전 지정되었으므로 데이터 기반 변수 선택을 피할 수 있습니다. 예측 변수를 식별하기 위해 홈 케어 데이터베이스의 변수를 검토했습니다. 또한, 치매의 예후 모델에 대한 기존 검토를 조사했습니다. 연구팀은 초기 모델에 포함할 변수를 결정하기 위해 항목별 변수를 검토했습니다.

특히, 치매 진단(지수 평가) 후 무작위로 선택된 단일 평가의 예측 변수 값이 모델에 포함됩니다. 도구는 종방향이 아닌 단면적으로 적용되므로 후속 평가의 값은 포함하지 않았습니다. 실제로 우리는 무작위로 선택된 평가 당시에는 알려지지 않았던 후속 평가의 값을 사용하지 않기를 원합니다. 우리 모델의 변수는 사회인구학적, 임상적(동반질환, 치료), 간병인별, 기능적, 영양적, 인지적, 심리적/행동적, 재택 간호, 의료 활용 및 평가별 정보 등의 범주로 구성됩니다. 동반질환을 나타내는 변수와 연령 간의 상호작용을 포함할 것입니다. 왜냐하면 이들과 기대 수명의 연관성은 연령에 따라 달라질 수 있기 때문입니다. 제한된 입방 스플라인이 아닌 선형 기간이 상호 작용에 사용됩니다.

결과 변수

결과 변수는 지수 평가부터 최대 추적 날짜(2022년 12월 31일)까지의 생존 시간입니다. 사망률은 사회인구통계학적(예: 나이, 성별, 우편번호) 및 필수 정보(예: 사망 날짜)를 포함하여 온타리오 건강 보험 프로그램에 적격한 모든 개인의 과거 목록이 저장되어 있는 등록인 데이터베이스에서 식별됩니다. 우리는 전문 완화 치료 서비스에 대한 현재 자격 지침(예: 3, 6, 12개월)과 호환되는 미리 지정된 관심 생존 시간을 가지고 있습니다.

모델 사양

예측 변수-결과 연관성 또는 모델 피팅을 평가하기 전에 예측 변수를 탐색합니다. 연속형 변수는 기술 통계 및 상자 그림을 사용하여 탐색하고, 범주형 변수는 기술 통계 및 빈도 분포를 사용하여 탐색합니다. 식별된 유효하지 않은 값은 가능한 경우 수정되고 그렇지 않은 경우 누락으로 설정됩니다. 연속 변수는 고정 분위수에 매듭이 있는 제한된 입방 스플라인을 사용하여 지정됩니다(예: 5노트 스플라인에서 분위수는 5번째, 27.5번째, 50번째, 72.5번째 및 95번째 백분위수에 배치됩니다). 연속형 변수의 분류는 비효율성과 편향과 관련이 있고 연속형 변수의 비선형 특성을 존중하지 않으므로 피해야 합니다. 범주의 총 ​​관측치 비율이 매우 낮지 않는 한 범주형 변수 수준의 조합은 피할 수 있습니다. 결측값의 정도가 높거나 변동이 불충분한 변수는 제외됩니다. 다중 공선성은 변수 클러스터링(SAS의 VARCLUS 함수)을 사용하여 평가됩니다. 클러스터로 설명되는 분산의 최소 비율(고유값)은 0.7로 설정됩니다.

누락된 값은 누락이 완전히 무작위 또는 무작위로 발생한 것으로 판단되는 한 다중 대체를 사용하여 대체됩니다. 단순함에도 불구하고 이 방법과 관련된 비효율성과 편견을 방지하기 위해 완전한 사례 분석은 피할 것입니다. 대체 모델에는 결과 변수, 예측 변수 및 보조 변수(즉, 전체 모델에는 포함되지 않지만 변수의 결측값을 알릴 수 있는 변수)가 포함됩니다. 대치된 데이터 세트 수는 데이터 세트의 누락된 값 비율을 기반으로 합니다. 최종 모델은 귀속된 각 데이터 세트에서 추정됩니다. 각 데이터 세트를 기반으로 한 매개변수 추정치는 최종 매개변수 추정치의 대체와 관련된 불확실성을 통합하는 Rubin의 규칙을 사용하여 결합됩니다.

모델 추정

모델은 Cox 비례 위험 회귀 분석을 사용하여 파생 코호트에서 추정됩니다. 비례 위험의 가정은 Schoenfeld 잔차 대 시간 플롯을 검사하고 모델에 시간 상호작용 예측 변수를 추가하여 통계적으로 시각적으로 확인합니다. 가정이 위반되면 모델에 시간 상호작용 예측 변수를 추가하는 것을 고려할 것입니다.

예상되는 사건의 자유도 비율이 높고, 데이터 중심의 변수 선택을 지양한다는 점을 고려하면 과적합 위험은 낮은 것으로 판단됩니다. 그러나 이는 경험적 수축 추정기 [(모델의 가능성 비율 카이-제곱 - 모델의 자유도)/모델의 가능성 비율 카이-제곱]을 사용하여 통계적으로 평가됩니다. 이것이 <0.90이면 모델은 과적합에 대한 조정이 필요합니다(예: 변수 감소 방법을 추구하거나 모수 추정치에 수축 계수를 적용하여). 또한 과적합은 보정 곡선을 사용하여 시각적으로 평가됩니다.

의도는 우리 모델을 의료 서비스 제공자, 간병인 및 환자가 사용할 수 있는 수동 웹 기반 계산기로 적용하는 것이므로 모델 성능을 크게 저하시키지 않고 절약을 최적화하려는 축소된 모델을 추정할 것입니다. 실제로 초기 모델은 구현하기에는 너무 복잡하고 노동 집약적이며 시간이 많이 걸릴 수 있습니다. 축소된 모델은 스텝다운 방법을 사용하여 추정되며, 이를 통해 최소 허용 모델 성능이 달성될 때까지 Wald Chi-square가 가장 낮은 변수가 모델에서 순차적으로 제거됩니다. 축소된 모델은 Akaike의 정보 기준과 차별 및 보정 측정값을 사용하여 초기 모델과 비교됩니다. 최소 절대 축소 및 선택 연산자(LASSO)를 고려해 보겠습니다. 이는 일부 회귀 계수가 0으로 축소되어 모델이 축소될 수 있기 때문입니다. 모델 축소의 통계적 수단 외에도 환자와 보호자가 변수를 평가하고 입력할 수 있는 능력 외에도 변수 기반 기존 문헌 및 내용 전문 지식의 임상적 관련성을 고려할 것입니다.

모델은 일시적으로 분할된 샘플을 사용하여 개발되고 검증됩니다. 그러나 최종 회귀 계수는 전체 표본을 기반으로 합니다. 최종 모델은 파생 모델과 동일한 사양을 갖습니다.

모델 성능

모델의 성능은 여러 도메인의 검증 코호트에서 평가됩니다. 구체적으로, 모델에 의해 설명되는 결과의 가변성 비율을 측정하는 Nagelkerke의 R2로 측정된 전체 성능 측면에서 평가됩니다. 역사적으로 임상 예측 도구의 R2 범위는 0.2~0.3이었습니다. 또한 모델은 일치성(c) 통계로 측정되고 수신기 작동 특성 곡선으로 시각화되는 차별 측면에서 평가됩니다. c 통계량의 범위는 판별 능력이 없음을 나타내는 0.5부터 완전한 판별 능력을 나타내는 1.0까지입니다.

마지막으로 모델은 교정 측면에서 평가됩니다. 이는 위에서 언급한 사전 지정된 생존 시간(3, 6, 12개월)에 Kaplan Meier 추정치를 기반으로 예측 사망률과 관찰 사망률의 보정 곡선을 사용하여 시각적으로 평가됩니다. 완벽하게 보정된 모델은 절편이 0이고 기울기가 1인 45도 선으로 표시됩니다. 보정 곡선은 모델이 체계적으로 사망 위험을 과대평가하는지 과소평가하는지(평균 보정 또는 대규모 보정) 여부와 사망 위험에 대한 극단적인 예측을 제공하는지(예: 위험이 낮은 개인의 위험을 과소평가하고 높은 개인의 위험을 과대평가하는지 여부)를 알려줍니다. - 위험 개인), 이는 과적합을 암시합니다. 관찰된 사망 위험과 예측된 사망 위험 사이의 평균 상대적 차이가 계산됩니다. 이벤트 비율이 <=5%인 경우 허용 가능한 차이는 <20%입니다. 마지막으로 지역사회에 거주하는 치매 환자의 다른 예후 모델과 비교할 수 있도록 관찰된 사망 위험과 예측된 사망 위험 사이의 평균 절대 차이인 통합 보정 지수를 계산합니다. E50, 중앙값 절대 차이; E90은 절대 차이의 90번째 백분위수입니다. 적합도는 Hosmer-Lemeshow 통계 또는 Cox 비례 위험 모델의 이에 상응하는 통계로 측정되지 않습니다. 이러한 테스트는 오보정의 정도를 제공할 수 없거나 오보정이 예측된 사망 위험의 특정 범위에만 존재하는지 여부를 결정할 수 없습니다.

보정은 예측된 사망 위험(보통 보정)을 기반으로 십분위 그룹에서도 평가됩니다. 마지막으로, 임상의와 정책 입안자에게 의미가 있는 하위 그룹이 미리 지정되고(예: 연령, 성별, 동반 질환에 따라 정의) 보정이 평가됩니다. 교정 그래프가 시각화되고 각 하위 그룹에서 평균 상대 차이가 계산됩니다. 병원에서 무작위로 선택된 평가를 받은 개인은 지역사회에서 평가를 받은 개인과 체계적으로 다를 수 있다는 점을 고려하여 병원 내 평가를 받은 개인의 모델 성능을 구체적으로 평가할 것입니다.

모델 프레젠테이션

전체 샘플을 기반으로 한 최종 회귀 모델은 위험 비율 및 관련 95% 신뢰 구간을 사용하여 제시됩니다. 회귀 공식은 온라인에 게시되며 웹 기반 구현의 기초가 됩니다. 구체적으로, 이 모델은 www.projectbiglife.com에서 공개적으로 접근 가능한 웹 기반 수동 계산기로 변환될 예정입니다. 여기에는 우리 팀이 개발한 여러 임상 예측 도구가 포함되어 있습니다. 이 도구는 의료 서비스 제공자뿐만 아니라 환자와 간병인도 기대 수명을 계산하는 데 사용할 수 있습니다. 이를 고려하여 웹 개발자, 웹 디자이너, 구현 과학자, 환자 및 간병인, 임상의로 구성된 팀은 도구를 사용자 친화적으로 만들고 출력을 해석할 수 있도록 구현을 알릴 것입니다. 모델 인터페이스와 출력은 임상의 또는 환자/간병인이 도구를 사용하는지 여부에 따라 다를 수 있습니다. 우리는 예후적 불확실성을 투명하게 반영하는 사분위수 범위를 포함함으로써 도구의 출력과 관련된 불확실성을 존중할 것입니다.