認知症余命ツールの開発と検証

分析計画

分析計画は、臨床予測モデリングのガイドラインに基づいて行われました。 この計画は、導出データセットにアクセスした後、予測変数と結果の関連性とモデルのフィッティングを評価する前に作成されました。 重要な考慮事項は、データ駆動型の変数選択が回避されるように、予測子の選択を含むモデルを完全に事前に指定することです。 これにより、モデルのバイアスと過剰適合のリスクが軽減されます。 第 2 に、連続変数は、連続変数の分類が回避されるように、固定分位点でノットを持つ制限された 3 次スプラインとして指定されます。 これにより、連続変数の非線形の性質が尊重され、分類に伴う非効率性や偏りが回避されます。 第三に、検証コホートだけでなく、臨床医や政策立案者にとって意味のあるサブグループにおいても、モデルの校正の評価に重点が置かれます。 統計分析はSAS Enterprise Guide V.9.4を使用して実行されます。

検証は時間的検証を使用して実行され、これによりモデルのパフォーマンスが時間的に異なる (より最近の) 認知症患者コホートで評価されます。 これは、ランダムな分割またはリサンプリング (ブートストラップ、クロス検証) を含む内部検証と比較して、より厳密な形式の検証です。 一時的検証では可搬性が評価されるのに対し、内部検証では再現性のみが評価されます。 派生コホートのサイズとそこに含まれるイベントの予想数により、過剰適合のリスクを大幅に高めることなく一時的な検証が可能になります。

予測変数

候補予測変数は完全に事前に指定されているため、データ駆動型の変数選択が回避されます。 予測因子を特定するために、在宅医療データベース内の変数を検討しました。 さらに、認知症の予後モデルに関する既存のレビューが調査されました。 研究チームは変数を項目別に検討して、初期モデルにどれを含めるかを決定しました。

特に、認知症診断後にランダムに選択された 1 つの評価 (指標評価) のみからの予測値がモデルに含まれます。 このツールは縦方向ではなく横断的に適用されるため、その後の評価の値は含めませんでした。 実際、ランダムに選択された評価時には不明だったその後の評価の値を使用することは避けたいと考えています。 私たちのモデルの変数は、社会人口統計、臨床（併存疾患、治療）、介護者固有、機能的、栄養的、認知的、心理的/行動的、在宅ケア、医療利用、評価固有の情報のカテゴリに整理されます。 年齢と併存疾患を表す変数との相互作用も含めます。これは、併存疾患と平均余命との関連が年齢によって異なる可能性があるためです。 インタラクションでは、制限された 3 次スプラインではなく、年齢の線形項が使用されます。

結果変数

結果変数は、指数評価から最長の追跡調査日 (2022 年 12 月 31 日) までの生存時間になります。 死亡率は、社会人口統計（年齢、性別、郵便番号など）や重要な情報（死亡日など）を含む、オンタリオ州健康保険プログラムの資格のあるすべての個人の履歴リストを保管する登録者データベースから識別されます。 当社では、専門緩和ケアサービスの現在の資格ガイドラインと互換性のある、対象となる生存期間を事前に指定しています（つまり、3、6、および 12 か月）。

型式仕様

予測変数は、予測変数と結果の関連性またはモデルのフィッティングを評価する前に調査されます。 連続変数は記述統計と箱ひげ図を使用して調査され、カテゴリ変数は記述統計と度数分布を使用して調査されます。 特定された無効な値は、可能であれば修正されるか、そうでない場合は欠落値に設定されます。 連続変数は、固定分位数にノットがある制限付き 3 次スプラインを使用して指定されます (たとえば、5 ノット スプラインでは、分位数は 5、27.5、50、72.5、および 95 パーセンタイルに配置されます)。 連続変数の分類は、非効率性と偏りに関連しており、連続変数の非線形性を考慮していないため、避けられます。 カテゴリ変数のレベルの組み合わせは、カテゴリが観測値全体に占める割合が非常に低い場合を除き、回避されます。 欠損値の度合いが高い変数や変動が不十分な変数は除外されます。 多重共線性は、変数クラスタリング (SAS の VARCLUS 関数) を使用して評価されます。 クラスターによって説明される分散の最小割合 (固有値) は 0.7 に設定されます。

欠損値は、欠損が完全にランダムまたはランダムであると判断される限り、複数の代入を使用して代入されます。 その単純さにもかかわらず、この方法に関連する非効率性と偏りを防ぐために、完全なケース分析は避けられます。 代入モデルには、結果変数、予測変数、および補助変数 (つまり、完全なモデルには含まれていないが、変数の欠損値を知らせる可能性がある変数) が含まれます。 代入されるデータセットの数は、データセット内の欠損値の割合に基づきます。 最終モデルは、代入された各データセットで推定されます。 各データセットに基づくパラメータ推定値は、最終的なパラメータ推定値における代入に関連する不確実性を統合するルービン規則を使用して結合されます。

モデル推定

モデルは、Cox 比例ハザード回帰を使用して導出コホートで推定されます。 比例ハザードの仮定は、シェーンフェルト残差対時間のプロットを調べることによって視覚的にチェックされ、時間相互作用する予測変数をモデルに追加することによって統計的にチェックされます。 仮定に違反する場合は、時間相互作用する予測変数をモデルに追加することを検討します。

自由度に対する期待されるイベントの比率が高いこと、およびデータに基づく変数選択が回避されていることを考慮すると、過剰適合のリスクは低いと判断されます。 ただし、これはヒューリスティック収縮推定量 [(モデルの尤度比カイ二乗 - モデルの自由度)/モデルの尤度比カイ二乗]を使用して統計的に評価されます。 これが <0.90 の場合、モデルはオーバーフィッティングの調整が必要になります (変数削減法を追求するか、パラメータ推定値に収縮係数を適用するなど)。 オーバーフィッティングは、検量線を使用して視覚的に評価することもできます。

目的は、医療提供者、介護者、患者が使用できる手動の Web ベースの計算機としてモデルを適用することであるため、モデルのパフォーマンスを大幅に低下させることなく節約を最適化する縮小モデルを推定します。 実際、初期モデルは実装するには複雑すぎ、労働集約的で、時間がかかる可能性があります。 縮小モデルはステップダウン法を使用して推定されます。これにより、最小限許容可能なモデルのパフォーマンスが達成されるまで、ワルド カイ 2 乗値が最も低い変数がモデルから順次削除されます。 縮小モデルは、Akaike の情報量基準と識別および校正の尺度を使用して初期モデルと比較されます。 最小絶対収縮および選択演算子 (LASSO) を検討します。これは、一部の回帰係数が 0 に収縮し、それによってモデルが縮小される可能性があるためです。 モデル削減の統計的手段に加えて、患者とその介護者の変数を評価して入力する能力に加えて、既存の文献と内容の専門知識に基づいた変数の臨床的関連性も考慮します。

モデルは、時間的に分割されたサンプルを使用して開発および検証されます。ただし、最終的な回帰係数は完全なサンプルに基づきます。 最終モデルは派生モデルと同じ仕様となります。

モデルのパフォーマンス

モデルのパフォーマンスは、複数のドメインの検証コホートで評価されます。 具体的には、モデルによって説明される結果の変動の割合の尺度であるナーゲルケルケの R2 によって測定される、全体的なパフォーマンスの観点から評価されます。 これまで、臨床予測ツールの R2 は 0.2 ～ 0.3 の範囲でした。 モデルは、一致 (c) 統計によって測定され、受信者の動作特性曲線によって視覚化される、識別の観点からも評価されます。 c 統計の範囲は、識別能力がないことを表す 0.5 から、完全な識別能力を表す 1.0 までです。

最後に、モデルはキャリブレーションの観点から評価されます。 これは、上記の事前に指定された生存期間 (3、6、および 12 か月) でのカプラン マイヤー推定値に基づく予測死亡率と実測死亡率の検量線を使用して視覚的に評価されます。 完全にキャリブレーションされたモデルは、切片 0、傾き 1 の 45 度の線で表されます。 検量線は、モデルが体系的に死亡リスクを過大評価しているか過小評価しているか (平均値のキャリブレーションまたは全体的なキャリブレーション)、および死亡リスクの極端な予測を提供しているか (つまり、低リスクの人のリスクを過小評価し、高リスクの人のリスクを過大評価しているか) を示します。 -リスクのある個人）、これは過剰適合を示唆しています。 観察された死亡リスクと予測された死亡リスクの間の平均相対差が計算されます。 イベント率が 5% 以下の場合、許容される差異は 20% 未満です。 最後に、地域在住の認知症患者における他の予後モデルとの比較を可能にするために、観察された死亡リスクと予測された死亡リスクの平均絶対差である統合校正指数を計算します。 E50、絶対差の中央値。 E90、絶対差の 90 パーセンタイル。 適合度は、Hosmer-Lemeshow 統計または Cox 比例ハザード モデルの同等のものによっては測定されません。これらのテストでは、誤ったキャリブレーションの規模を提供したり、予測される死亡リスクの特定の範囲にのみ誤ったキャリブレーションが存在するかどうかを判断したりすることはできません。

キャリブレーションは、予測死亡リスクに基づいて十分位グループでも評価されます (中程度のキャリブレーション)。 最後に、臨床医や政策立案者にとっての意味のサブグループが事前に指定され（たとえば、年齢、性別、併存疾患によって定義される）、その中で校正が評価されます。 キャリブレーション グラフが視覚化され、各サブグループの平均相対差が計算されます。 病院でランダムに選択された評価を受けた個人は、地域社会で評価を受けた人と体系的に異なる可能性があることを考慮して、特に院内で評価を受けた個人におけるモデルのパフォーマンスを評価します。

モデルプレゼンテーション

サンプル全体に基づく最終的な回帰モデルは、ハザード比と関連する 95% 信頼区間を使用して表示されます。 回帰式はオンラインで公開され、Web ベースの実装の基礎となります。 具体的には、モデルは、www.projectbiglife.com で公開されている Web ベースの手動計算機に変換されます。 ここには、私たちのチームが開発した複数の臨床予測ツールが収容されています。 このツールは医療提供者だけでなく、患者や介護者も平均余命を計算するために使用できる可能性がある。 これを考慮して、Web 開発者、Web デザイナー、実装科学者、患者と介護者、臨床医からなるチームは、ツールをユーザーフレンドリーにし、その出力を解釈可能にするために実装に通知します。 モデルのインターフェイスと出力は、ツールを使用しているのが臨床医か患者/介護者かによって異なる場合があります。 予後の不確実性を明確に反映する四分位範囲を含めることにより、ツールの出力に関連する不確実性を尊重します。