Účinek simvastatinu a atorvastatinu snižující oxidační stres. (SOS)

Dosavadní stav techniky Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny) jsou účinná činidla snižující hladinu lipidů a je známo, že snižují kardiovaskulární příhody. Původně se předpokládalo, že redukce cholesterolu statiny je jediným mechanismem odpovědným za jejich příznivý účinek. Zdá se však, že příznivé účinky statinů se objevují velmi brzy v průběhu jejich terapie [1] a analýza podskupin velkých studií ukazuje, že subjekty v ramenech léčených statiny mají méně kardiovaskulárních příhod než subjekty v placebem kontrolovaném rameni se srovnatelnými hladinami cholesterolu v séru [2]. Proto bylo navrženo, že statiny mohou mít antiaterogenní účinky, jako jsou protizánětlivé a antioxidační účinky, nad rámec jejich účinku na snižování cholesterolu. Mnoho studií prokázalo rychlé zlepšení vaskulární funkce s atorvastatinem, které nelze přičíst pouze dosaženému snížení lipidů [3–5]. Ve studii hodnocení pravastatinu nebo atorvastatinu a infekční terapie – trombolýza u infarktu myokardu 22 (studie PROVE-IT-TIMI 22) s dobou sledování 2 roky a intenzivní terapií statiny, 80 mg atorvastatinu prokázalo silnější snížení kardiovaskulárních příhod ve srovnání s 40 mg pravastatinu, se zjevným přínosem pozorovaným brzy [6]. Jako pravděpodobný mechanismus tohoto účinku byl navržen rychlý a silný účinek atorvastatinu na snížení oxidačního stresu [7]. U ostatních statinů bylo prokázáno, že mají také antioxidační účinky [8,9]. Zda má atorvastatin silnější antioxidační účinek a zda atorvastatin snižuje oxidační stres časně v průběhu terapie než jiné statiny, však nebylo dosud prokázáno.

Hypotéza: Atorvastatin vykazuje rychlejší a silnější antioxidační účinek ve srovnání se simvastatinem.

Cíl studie Cílem této studie je porovnat schopnost atorvastatinu, nejpoužívanějšího statinu v USA, snižovat oxidační stres, se simvastatinem v populaci pacientů se zvýšeným oxidačním stresem (u pacientů s diabetes mellitus [10], hypertenze [11] obezita [12] a chronické onemocnění ledvin [13], o kterých je známo, že mají zvýšený oxidační stres).

Design a metody Plánujeme nábor šedesáti pacientů dosud neléčených statiny s diabetes mellitus 2. typu a/nebo obezitou (BMI > 25 kg/m2) a/nebo hypertenzí (RR > 140/90 mmHg). Pacienti s chronickým onemocněním ledvin K/DOQI stadia 5 (Cockcroft-Gaultova clearance méně než 15 ml/min/1,73 m2) a pacienti, kteří v posledních třech měsících užívali jakýkoli vitamínový přípravek nebo statiny, budou ze studie vyloučeni. Vzhledem k dokumentovanému vlivu ACE inhibitorů na oxidační stres budeme během randomizace stratifikovat pacienty pro předchozí použití ACE inhibitorů. Všichni zahrnutí pacienti jsou randomizováni k léčbě simvastatinem 40 mg denně nebo atorvastatinem 10 mg denně, aby bylo dosaženo srovnatelného snížení lipidů. Stanovené parametry oxidačního stresu, jako je oxidovaný LDL, malondealdehyd, budou měřeny (14-18) v plazmě při zařazení, jeden týden, šest týdnů a tři měsíce po zařazení. Primárním koncovým bodem studie bude absolutní rozdíl mezi snížením oxidovaného LDL mezi těmito dvěma skupinami. Plánujeme také měření parametrů endoteliální funkce, jako je molekula solubilní vaskulární adheze (sVCAM) a von Willebrandův faktor. Kromě toho budou také měřeny parametry zánětu, jako je vysoce citlivý c-reaktivní protein, TNF-alfa a Interleuking-6, aby se zjistilo, zda existuje nějaká korelace mezi případným snížením oxidačního stresu a endoteliální funkcí a zánětem. Inhibiční účinek HDL na prevenci oxidace LDL bude stanoven měřením lipidových peroxidů vytvořených během in vitro oxidace LDL společně inkubovaného s HDL. Protizánětlivé vlastnosti HDL budou testovány měřením kapacity HDL inaktivovat oxidovaný palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-fosforylcholin (ox-PAPC). Pro toto měření použijeme bezbuněčný test, který vyvinul Navab a spolupracovníci (19). K měření hladin F2-isoprostanu v moči se použije sběr 24hodinové moči na začátku a po jednom týdnu a třech měsících [20-24].

Výpočet výkonu:

Počet pacientů potřebných k detekci absolutního rozdílu oxidovaného LDL 9 U/l mezi těmito dvěma skupinami během 3 měsíců se silou 80 %, α 0,05 a SD 12 byl 30 pacientů na skupinu.