Effetto di riduzione dello stress ossidativo di Simvastatin e Atorvastatin. (SOS)

Informazioni generali Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) sono efficaci agenti ipolipemizzanti e sono noti per ridurre gli eventi cardiovascolari. Inizialmente si pensava che la riduzione del colesterolo da parte delle statine fosse l'unico meccanismo responsabile del loro effetto benefico. Tuttavia, gli effetti benefici delle statine sembrano manifestarsi molto presto nel corso della loro terapia [1] e l'analisi per sottogruppi di ampi studi indica che i soggetti nei bracci trattati con statine hanno meno eventi cardiovascolari rispetto ai soggetti nel braccio controllato con placebo con livelli di colesterolo sierico comparabili [2]. Pertanto, è stato suggerito che le statine possano avere effetti antiaterogeni, come azioni antinfiammatorie e antiossidanti, oltre al loro effetto di abbassamento del colesterolo. Molti studi hanno dimostrato un rapido miglioramento della funzione vascolare con atorvastatina che non può essere spiegato esclusivamente dalla riduzione dei lipidi ottenuta [3-5]. Nello studio Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Trombolysis in myocardial infarction 22 (studio PROVE-IT-TIMI 22), con un periodo di follow-up di 2 anni e terapia intensiva con statine, 80 mg di atorvastatina hanno mostrato una maggiore riduzione dell'attività cardiovascolare eventi rispetto a 40 mg di pravastatina, con un apparente beneficio osservato precocemente [6]. Un rapido e forte effetto di riduzione dello stress ossidativo dell'atorvastatina è stato proposto come probabile meccanismo di questa azione [7]. È stato dimostrato che anche altre statine hanno effetti antiossidanti [8,9]. Tuttavia, non è stato finora dimostrato se l'atorvastatina abbia un effetto antiossidante più forte e se l'atorvastatina abbassi lo stress ossidativo all'inizio del corso della terapia rispetto ad altre statine.

Ipotesi: l'atorvastatina mostra un effetto antiossidante più rapido e più forte rispetto alla simvastatina.

Obiettivo dello studio L'obiettivo di questo studio è confrontare la capacità di riduzione dello stress ossidativo dell'atorvastatina, la statina più utilizzata negli Stati Uniti, con quella della simvastatina in una popolazione di pazienti con aumentato stress ossidativo (nei pazienti con diabete mellito [10], ipertensione [11] obesità [12] e malattia renale cronica [13] che sono note per avere un aumento dello stress ossidativo).

Disegno e metodi Abbiamo in programma di reclutare sessanta pazienti naive alle statine con diabete mellito di tipo 2 e/o obesità (BMI > 25 kg/m2) e/o ipertensione (RR> 140/90 mmHg). Pazienti con malattia renale cronica stadio 5 K/DOQI (clearance di Cockcroft-Gault inferiore a 15 ml/min/1,73 m2) e i pazienti che usano qualsiasi preparazione vitaminica o statine negli ultimi tre mesi saranno esclusi dallo studio. A causa dell'influenza documentata degli ACE-inibitori sullo stress ossidativo, durante la randomizzazione stratificheremo i pazienti per il precedente uso di ACE-inibitori. Tutti i pazienti inclusi sono stati randomizzati al trattamento con simvastatina 40 mg al giorno o atorvastatina 10 mg al giorno al fine di ottenere una riduzione dei lipidi paragonabile. Parametri stabiliti di stress ossidativo, come LDL ossidato, malondealdeide saranno misurati (14-18) nel plasma all'inclusione, una settimana, sei settimane e tre mesi dopo l'inclusione. L'endpoint primario dello studio sarà la differenza assoluta tra la riduzione delle LDL ossidate tra i due gruppi. Prevediamo anche di misurare i parametri della funzione endoteliale come la molecola di adesione vascolare solubile (sVCAM) e il fattore di von Willebrand. Inoltre, saranno misurati parametri di infiammazione come proteina c-reattiva ad alta sensibilità, TNF-alfa e Interleuking-6 per indagare se esiste una correlazione tra l'eventuale riduzione dello stress ossidativo e la funzione endoteliale e l'infiammazione. L'effetto inibitorio delle HDL per prevenire l'ossidazione delle LDL sarà determinato misurando i perossidi lipidici formati durante l'ossidazione in vitro delle LDL co-incubate con HDL. Le proprietà antinfiammatorie delle HDL saranno testate misurando la capacità delle HDL di inattivare la palmitoil-2-arachidonoil-sn-glicero-3-fosforilcolina ossidata (ox-PAPC). Per questa misurazione utilizzeremo un test cell-free che è stato sviluppato da Navab e collaboratori (19). Le raccolte di 24 ore di urina all'inizio e dopo una settimana e tre mesi saranno utilizzate per misurare i livelli urinari di F2-isoprostano (20-24).

Calcolo della potenza:

Il numero di pazienti necessari per rilevare una differenza assoluta di LDL ossidate di 9 U/L tra i due gruppi nell'arco di 3 mesi con una potenza dell'80%, α di 0,05 e una SD di 12 era di 30 pazienti per gruppo.