Oxidativ stress-sænkende effekt af simvastatin og atorvastatin. (SOS)

Baggrund HMG-CoA-reduktasehæmmere (statiner) er effektive lipidsænkende midler og er kendt for at reducere kardiovaskulære hændelser. Det blev oprindeligt antaget, at kolesterolreduktion med statiner var den eneste mekanisme, der var ansvarlig for deres gavnlige virkning. Imidlertid ser gavnlige virkninger af statiner ud til at forekomme meget tidligt i deres behandlingsforløb [1], og undergruppeanalyse af store forsøg indikerer, at forsøgspersoner i statinbehandlede arme har færre kardiovaskulære hændelser end forsøgspersoner i placebokontrolleret arm med sammenlignelige serumkolesterolniveauer. [2]. Derfor blev det foreslået, at statiner kan have antiaterogene virkninger, såsom antiinflammatoriske og antioxidative virkninger, ud over deres kolesterolsænkende effekt. Mange undersøgelser har vist en hurtig forbedring af vaskulær funktion med atorvastatin, som ikke alene kan forklares ved opnået lipidreduktion [3-5]. I Pravastatin- eller Atorvastatin-evalueringen og infektionsterapi-trombolyse ved myokardieinfarkt 22-studiet (PROVE-IT-TIMI 22-studiet), med en opfølgningsperiode på 2 år og intensiv statinbehandling, viste 80 mg atorvastatin en stærkere reduktion af kardiovaskulær hændelser sammenlignet med 40 mg pravastatin, med en tilsyneladende fordel observeret tidligt [6]. En hurtig og stærk oxidativ stress-sænkende effekt af atorvastatin er blevet foreslået som den sandsynlige mekanisme for denne virkning [7]. Andre statiner har også vist sig at have antioxidantvirkninger [8,9]. Hvorvidt atorvastatin har stærkere antioxidanteffekt, og om atorvastatin sænker oxidativt stress tidligt i behandlingsforløbet end andre statiner, er dog ikke blevet påvist indtil nu.

Hypotese: Atorvastatin viser en hurtigere og stærkere antioxidativ effekt sammenlignet med simvastatin.

Undersøgelsens formål Formålet med denne undersøgelse er at sammenligne den oxidative stress-sænkende kapacitet af atorvastatin, det mest udbredte statin i USA, med simvastatins kapacitet i en population af patienter med øget oxidativ stress (hos patienter med diabetes mellitus [10], hypertension [11] fedme [12] og kronisk nyresygdom [13], som er kendt for at have øget oxidativt stress).

Design og metoder Vi planlægger at rekruttere 60 statinnaive patienter med diabetes mellitus type-2 og/eller fedme (BMI > 25 kg/m2) og/eller hypertension (RR> 140/90 mmHg). Patienter med K/DOQI stadium 5 kronisk nyresygdom (Cockcroft-Gault clearance på mindre end 15 ml/min/1,73 m2) og patienter, der har brugt vitaminpræparater eller statiner inden for de sidste tre måneder, vil blive udelukket fra undersøgelsen. På grund af den dokumenterede indflydelse af ACE-hæmmere på oxidativt stress vil vi stratificere patienter til tidligere brug af ACE-hæmmere under randomisering. Alle inkluderede patienter randomiseres til behandling med simvastatin 40 mg dagligt eller atorvastatin 10 mg dagligt for at opnå en sammenlignelig lipidreduktion. Etablerede parametre for oxidativ stress, såsom oxideret LDL, malondealdehyd vil blive målt (14-18) i plasma ved inklusion, en uge, seks uger og tre måneder efter inklusion. Det primære slutpunkt for undersøgelsen vil være den absolutte forskel mellem oxideret LDL-reduktion mellem de to grupper. Vi planlægger også at måle endotelfunktionsparametre såsom opløseligt vaskulært adhæsionsmolekyle (sVCAM) og von Willebrand-faktor. Derudover vil parametre for inflammation såsom højfølsomt c-reaktivt protein, TNF-alfa og Interleuking-6 også blive målt for at undersøge, om der er nogen sammenhæng mellem eventuel oxidativ stress-sænkning og endotelfunktion og inflammation. Den hæmmende virkning af HDL for at forhindre oxidation af LDL vil blive bestemt ved måling af lipidperoxider dannet under in vitro oxidation af LDL co-inkuberet med HDL. De antiinflammatoriske egenskaber af HDL vil blive testet ved måling af HDL-kapaciteten til at inaktivere oxideret palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphorylcholin (ox-PAPC). Til denne måling vil vi bruge et cellefrit assay, der er udviklet af Navab og kolleger (19). Indsamlinger af 24 timers urin i begyndelsen og efter en uge og tre måneder vil blive brugt til at måle urin F2-isoprostan niveauer (20-24).

Effektberegning:

Antallet af patienter, der var nødvendigt for at påvise en absolut oxideret LDL-forskel på 9 U/L mellem de to grupper over 3 måneder med en styrke på 80 %, α på 0,05 og en SD på 12 var 30 patienter pr. gruppe.