Oxidative Stress senkende Wirkung von Simvastatin und Atorvastatin. (SOS)

Hintergrund HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine) sind wirksame Lipidsenker und reduzieren bekanntermaßen kardiovaskuläre Ereignisse. Zunächst wurde angenommen, dass die Cholesterinsenkung durch Statine der einzige Mechanismus sei, der für ihre positive Wirkung verantwortlich sei. Positive Wirkungen von Statinen scheinen jedoch sehr früh im Verlauf ihrer Therapie einzutreten [1] und die Subgruppenanalyse großer Studien zeigt, dass Probanden in Statin-behandelten Armen weniger kardiovaskuläre Ereignisse haben als Probanden im Placebo-kontrollierten Arm mit vergleichbaren Serumcholesterinwerten [2]. Daher wurde vermutet, dass Statine über ihre cholesterinsenkende Wirkung hinaus antiatherogene Wirkungen wie entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen haben könnten. Viele Studien haben eine schnelle Verbesserung der Gefäßfunktion unter Atorvastatin gezeigt, die nicht allein auf die erreichte Lipidreduktion zurückzuführen ist [3-5]. In der Pravastatin- oder Atorvastatin-Evaluierung und Infektionstherapie-Thrombolyse bei Myokardinfarkt 22-Studie (PROVE-IT-TIMI 22-Studie) mit einer Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren und intensiver Statintherapie zeigte 80 mg Atorvastatin eine stärkere Reduktion der Herz-Kreislauf-Erkrankung Ereignisse im Vergleich zu 40 mg Pravastatin, wobei ein offensichtlicher Nutzen schon früh beobachtet wurde [6]. Als wahrscheinlicher Mechanismus dieser Wirkung wurde eine schnelle und starke oxidative Stress senkende Wirkung von Atorvastatin vorgeschlagen [7]. Andere Statine haben nachweislich ebenfalls eine antioxidative Wirkung [8,9]. Ob Atorvastatin jedoch eine stärkere antioxidative Wirkung hat und ob Atorvastatin frühzeitig im Therapieverlauf oxidativen Stress senkt als andere Statine, konnte bisher nicht nachgewiesen werden.

Hypothese: Atorvastatin zeigt im Vergleich zu Simvastatin eine schnellere und stärkere antioxidative Wirkung.

Ziel der Studie Ziel dieser Studie ist es, die Fähigkeit von Atorvastatin, dem am häufigsten verwendeten Statin in den USA, den oxidativen Stress zu senken, mit der von Simvastatin in einer Population von Patienten mit erhöhtem oxidativem Stress (bei Patienten mit Diabetes mellitus [10], Bluthochdruck [11] Fettleibigkeit [12] und chronische Nierenerkrankung [13], bei denen bekannt ist, dass sie erhöhten oxidativen Stress haben).

Design und Methoden Wir planen, 60 statinnaive Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und/oder Fettleibigkeit (BMI > 25 kg/m2) und/oder Bluthochdruck (RR > 140/90 mmHg) zu rekrutieren. Patienten mit chronischer Nierenerkrankung K/DOQI im Stadium 5 (Cockcroft-Gault-Clearance von weniger als 15 ml/min/1,73 m2) und Patienten, die in den letzten drei Monaten Vitaminpräparate oder Statine eingenommen haben, werden von der Studie ausgeschlossen. Aufgrund des dokumentierten Einflusses von ACE-Hemmern auf oxidativen Stress werden wir die Patienten während der Randomisierung hinsichtlich der vorherigen Anwendung von ACE-Hemmern stratifizieren. Alle eingeschlossenen Patienten werden randomisiert einer Behandlung mit täglich 40 mg Simvastatin oder 10 mg Atorvastatin täglich zugeteilt, um eine vergleichbare Lipidreduktion zu erreichen. Etablierte Parameter für oxidativen Stress, wie oxidiertes LDL und Malondealdehyd, werden im Plasma bei der Aufnahme, eine Woche, sechs Wochen und drei Monate nach der Aufnahme gemessen (14–18). Primärer Endpunkt der Studie wird der absolute Unterschied zwischen der Reduktion von oxidiertem LDL zwischen den beiden Gruppen sein. Wir planen auch, Endothelfunktionsparameter wie das lösliche Gefäßadhäsionsmolekül (sVCAM) und den von Willebrand-Faktor zu messen. Darüber hinaus werden auch Entzündungsparameter wie hochempfindliches c-reaktives Protein, TNF-alpha und Interleuking-6 gemessen, um zu untersuchen, ob ein Zusammenhang zwischen der möglichen Senkung des oxidativen Stresses und der Endothelfunktion und Entzündung besteht. Die hemmende Wirkung von HDL zur Verhinderung der Oxidation von LDL wird durch Messung der Lipidperoxide bestimmt, die während der In-vitro-Oxidation von mit HDL co-inkubiertem LDL gebildet werden. Die entzündungshemmenden Eigenschaften von HDL werden durch Messung der HDL-Kapazität zur Inaktivierung von oxidiertem Palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphorylcholin (ox-PAPC) getestet. Für diese Messung verwenden wir einen zellfreien Assay, der von Navab und Mitarbeitern entwickelt wurde (19). Zur Messung des F2-Isoprostan-Spiegels (20-24) im Urin werden 24-Stunden-Urinsammlungen zu Beginn und nach einer Woche und drei Monaten verwendet.

Leistungsberechnung:

Die Anzahl der Patienten, die erforderlich waren, um einen absoluten Unterschied im oxidierten LDL von 9 U/L zwischen den beiden Gruppen über einen Zeitraum von 3 Monaten mit einer Trennschärfe von 80 %, einem α von 0,05 und einer SD von 12 festzustellen, betrug 30 Patienten pro Gruppe.