Studie eskalace dávky TH-302 v kombinaci s A) gemcitabinem nebo B) docetaxelem nebo C) pemetrexedem k léčbě pokročilých pevných nádorů

Kritéria pro zařazení gemcitabinu + TH-302:

1. Minimálně 18 let
2. Schopnost porozumět účelům a rizikům studie a podepsal písemný informovaný souhlas

3. Předměty eskalace dávky:

   A. Histologicky nebo cytologicky potvrzená solidní malignita, která je metastatická nebo neresekabilní a pro kterou neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření, NEBO solidní malignita, pro kterou je monoterapie gemcitabinem považována za standardní léčbu. Progrese nádoru po poslední terapii

   Subjekty s rozšířením dávky:

   A. Lokálně pokročilý neresekovatelný nebo metastatický duktální adenokarcinom pankreatu prokázaný buď histologicky (chirurgická biopsie) nebo cytologií (řízená CT nebo endoskopicky), dříve neléčený jinou chemoterapií než radiosenzibilizujícími dávkami 5-fluorouracilu

4. Zotaveno z toxicity předchozí terapie na stupeň 0 nebo 1
5. Hodnotitelné onemocnění podle kritérií RECIST (alespoň jedna cílová nebo necílová léze)
6. ECOG 0 nebo 1
7. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce

8. Přijatelná funkce jater:

   A. Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy b. AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5xULN; pokud jsou přítomny metastázy v játrech, pak je povolena ≤ 5xULN

9. Přijatelné funkce ledvin:

   A. Sérový kreatinin ≤ ULN

10. Přijatelný hematologický stav:

    1. ANC ≥ 1500 buněk/μl
    2. Počet krevních destiček ≥ 100 000/μL
    3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
11. Všechny ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru a ženy a muži musí souhlasit s používáním účinných prostředků antikoncepce se svým partnerem od vstupu do studie do 6 měsíců po poslední dávce.

Kritéria pro zařazení docetaxelu + TH-302:

Všechny předměty:

1. Minimálně 18 let
2. Schopnost porozumět účelům a rizikům studie a podepsal písemný informovaný souhlas

3. POUZE subjekty se eskalací dávky:

   A. Histologicky nebo cytologicky potvrzená solidní malignita, která je metastatická nebo neresekabilní a pro kterou neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření, NEBO solidní malignita, pro kterou by byla vhodná monoterapie docetaxelem b. Progrese nádoru po poslední terapii

4. Zotaveno z toxicity předchozí terapie na stupeň 0 nebo 1
5. Hodnotitelné onemocnění podle kritérií RECIST (alespoň jedna cílová nebo necílová léze) nebo důkaz progrese onemocnění u subjektů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty
6. ECOG 0 nebo 1
7. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce

8. Přijatelná funkce jater:

   A. Bilirubin ≤ horní hranice normy b. AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 1,5x ULN s alkalickou fosfatázou ≤ 2,5x ULN

9. Přijatelné funkce ledvin:

   A. Sérový kreatinin ≤ ULN

10. Přijatelný hematologický stav:

    1. ANC ≥ 1500 buněk/μl
    2. Počet krevních destiček ≥ 100 000/μL
    3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
11. Všechny ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru a ženy a muži musí souhlasit s používáním účinných prostředků antikoncepce se svým partnerem od vstupu do studie do 6 měsíců po poslední dávce.

Rozšířená kohorta Subjekty nebo subjekty se zvyšující se dávkou s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty dříve neléčené chemoterapií:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty s klinickým nebo radiologickým průkazem metastatického onemocnění
2. Progrese onemocnění během hormonální terapie a jako udržovací léčba byla podávána primární androgenablační léčba
3. Pro subjekty, které neprodělaly orchiektomii: koncentrace testosteronu v séru <50 ng/ml (<1,7 nmol/l); Léčba analogem GnRH musí během této studie pokračovat
4. Pokud došlo k vysazení antiandrogenů, muselo k tomu dojít alespoň 4 týdny před zařazením do studie (6 týdnů u bikalutamidu) NEBO u subjektů, kterým byl antiandrogen přidán jako léčba druhé linie a nedošlo k žádné odpovědi na poslední antiandrogenní terapii nebo pokud pokles PSA trval ≤ 3 měsíce, antiandrogenní léčba musí být přerušena alespoň na 2 týdny

5. Důkaz progrese onemocnění, projevující se alespoň jedním z následujících:

   1. Zvýšení PSA na alespoň 3 měření s odstupem alespoň 1 týdne
   2. Progrese onemocnění při fyzikálním vyšetření nebo zobrazovacích studiích (pokud je progrese založena pouze na skenování kostí, musí existovat alespoň 2 nové kostní léze)
6. Dříve neléčeno systémovou chemoterapií
7. PSA alespoň 2 ng/ml

Jedinci v rozšířené kohortě nebo jedinci s eskalací dávky s NSCLC druhé linie:

1. Histologické nebo cytologické potvrzení NSCLC s onemocněním stadia IIIB nebo IV, které není vhodné pro kurativní terapii 2. Předchozí léčba pouze jedním režimem systémové chemoterapie pro pokročilé onemocnění 3. Progrese nádoru po poslední terapii

Kritéria pro zařazení pemetrexed + TH-302:

Všechny předměty:

1. Minimálně 18 let
2. Schopnost porozumět účelům a rizikům studie a podepsal písemný informovaný souhlas

3. Předměty eskalace dávky:

   A. Histologicky nebo cytologicky potvrzená solidní malignita, která je metastatická nebo neresekabilní a pro kterou neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření, NEBO solidní malignita, u níž je monoterapie pemetrexedem považována za standardní léčbu. Progrese nádoru po poslední terapii

4. Zotaveno z toxicity předchozí terapie
5. Hodnotitelné onemocnění podle kritérií RECIST (alespoň jedna cílová nebo necílová léze)
6. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
7. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce

8. Přijatelná funkce jater:

   1. Bilirubin ≤ 1,5x ULN
   2. AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5x ULN; jsou-li přítomny metastázy v játrech, je povoleno ≤ 5x ULN

9. Přijatelné funkce ledvin:

   A. Sérový kreatinin ≤ ULN a vypočtený CrCl ≥ 45 ml/min

10. Přijatelný hematologický stav:

    A. ANC ≥ 1500 buněk/μL b. Počet krevních destiček ≥ 100 000/μL c. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

11. Všechny ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru a subjekty ženy a muži musí souhlasit s používáním účinných prostředků antikoncepce se svým partnerem od vstupu do studie do 6 měsíců po poslední dávce POUZE subjekty v rozšířené kohortě: NSCLC druhé linie

1. Histologické nebo cytologické potvrzení NSCLC s onemocněním stadia IIIB nebo IV, které není vhodné pro kurativní terapii 2. Předchozí léčba pouze jedním režimem systémové chemoterapie pro pokročilé onemocnění 3. Progrese nádoru po poslední terapii

Gemcitabin + TH-302 vylučovací kritéria:

Všechny předměty:

1. Předchozí léčba více než 3 režimy myelosupresivní cytotoxické chemoterapie
2. Předchozí léčba gemcitabinem
3. Před radioterapií více než 25 % kostní dřeně
4. New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV, srdeční onemocnění, infarkt myokardu během 6 měsíců před 1. dnem, nestabilní arytmie nebo symptomatické onemocnění periferních tepen
5. Záchvatové poruchy vyžadující antikonvulzivní léčbu
6. Symptomatické mozkové, leptomeningeální nebo epidurální metastázy (pokud nebyly dříve léčeny a dobře kontrolovány po dobu ≥ 3 měsíců)
7. dříve léčené malignity, s výjimkou adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, rakoviny in situ nebo jiné rakoviny, u které byl subjekt po dobu alespoň 5 let bez onemocnění
8. Těžká chronická obstrukční nebo jiná plicní nemoc s hypoxémií (vyžaduje doplňkový kyslík, symptomy v důsledku hypoxémie nebo saturace kyslíkem <90 % při pulzní oxymetrii po 2 minutách chůze) nebo podle názoru zkoušejícího jakýkoli fyziologický stav, který může způsobit systémovou nebo regionální hypoxémii
9. Velká operace, jiná než diagnostická, během 4 týdnů před 1. dnem, bez úplného zotavení
10. Aktivní, nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu
11. Léčba radiační terapií, chirurgickým zákrokem, chemoterapií, cílenou terapií nebo hormony během 4 týdnů před vstupem do studie
12. Předchozí léčba hypoxickým cytotoxinem
13. Subjekty, které se zúčastnily studie zkoumaného léku nebo zařízení během 28 dnů před vstupem do studie
14. Známá infekce HIV, hepatitida B nebo C
15. Subjekty, které vykazovaly alergické reakce na strukturní sloučeninu, biologické činidlo nebo formulaci (obsahující solutol a/nebo propylenglykol) podobnou TH-302
16. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
17. Současné onemocnění nebo stav, který by mohl narušit provádění studie nebo který by podle názoru zkoušejícího představoval nepřijatelné riziko pro subjekt v této studii
18. Neochota nebo neschopnost dodržovat protokol studie z jakéhokoli důvodu POUZE subjekty z rozšířené kohorty: Pokročilý adenokarcinom pankreatu první linie

1. Předchozí chemoterapeutická léčba pokročilého onemocnění jiná než radiosenzibilizující dávky 5-fluorouracilu

Docetaxel + Prednison + TH-302 vylučovací kritéria:

Všechny předměty:

1. Předchozí léčba více než 3 režimy myelosupresivní cytotoxické chemoterapie
2. Předchozí léčba docetaxelem
3. Předchozí radioterapie na více než 25 % kostní dřeně, pokud nebyla radioterapie dokončena před > 5 lety a neexistuje hematologický důkaz perzistující suprese kostní dřeně
4. Nekontrolovaný pleurální výpotek nebo ascites
5. Anamnéza citlivosti na léky formulované s polysorbátem 80
6. New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV, srdeční onemocnění, infarkt myokardu během 6 měsíců před 1. dnem, nestabilní arytmie nebo symptomatické onemocnění periferních tepen
7. Záchvatové poruchy vyžadující antikonvulzivní léčbu
8. Symptomatické mozkové, leptomeningeální nebo epidurální metastázy (pokud nebyly dříve léčeny a dobře kontrolovány po dobu ≥ 3 měsíců)
9. Probíhající CTCAE stupeň 2 nebo vyšší periferní neuropatie
10. dříve léčené malignity, s výjimkou adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, rakoviny in situ nebo jiné rakoviny, u které byl subjekt po dobu alespoň 5 let bez onemocnění
11. Těžká chronická obstrukční nebo jiná plicní nemoc s hypoxémií (vyžaduje doplňkový kyslík, symptomy v důsledku hypoxémie nebo saturace kyslíkem <90 % při pulzní oxymetrii po 2 minutách chůze) nebo podle názoru zkoušejícího jakýkoli fyziologický stav, který může způsobit systémovou nebo regionální hypoxémii
12. Velká operace, jiná než diagnostická, během 4 týdnů před 1. dnem, bez úplného zotavení
13. Aktivní, nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu
14. Léčba radiační terapií, chirurgickým zákrokem, chemoterapií, cílenou terapií nebo hormony během 4 týdnů před vstupem do studie
15. Předchozí léčba hypoxickým cytotoxinem
16. Subjekty, které se zúčastnily studie zkoumaného léku nebo zařízení během 28 dnů před vstupem do studie
17. Známá aktivní infekce HIV, hepatitida B nebo C
18. Subjekty, které vykazovaly alergické reakce na strukturní sloučeninu, biologické činidlo nebo formulaci (obsahující solutol a/nebo propylenglykol) podobnou TH-302
19. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
20. Současné onemocnění nebo stav, který by mohl narušit provádění studie nebo který by podle názoru zkoušejícího představoval nepřijatelné riziko pro subjekt v této studii
21. Neochota nebo neschopnost dodržovat protokol studie z jakéhokoli důvodu POUZE Rozšířená kohorta: Karcinom prostaty rezistentní ke kastraci

1. Předchozí léčba cytotoxickou chemoterapií nebo radioizotopovou terapií POUZE rozšířená kohorta: NSCLC druhé linie

1. Více než jeden předchozí režim cytotoxické chemoterapie pro pokročilé onemocnění
2. Úbytek hmotnosti > 10 % tělesné hmotnosti v předchozích 6 týdnech

Kritéria vyloučení Pemetrexed + TH-302:

Všechny předměty:

1. Předchozí léčba více než 3 režimy myelosupresivní cytotoxické chemoterapie
2. Předchozí léčba pemetrexedem
3. Před radioterapií více než 25 % kostní dřeně
4. Neschopnost vysadit nesteroidní protizánětlivé léky po dobu 5 dnů (dlouhý poločas) nebo 2 dny (krátký poločas, pokud má subjekt CrCl < 80 ml/min) před až 2 dny po podání dávky pemetrexedu
5. New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV, srdeční onemocnění, infarkt myokardu během 6 měsíců před 1. dnem, nestabilní arytmie nebo symptomatické onemocnění periferních tepen
6. Záchvatové poruchy vyžadující antikonvulzivní léčbu
7. Symptomatické mozkové, leptomeningeální nebo epidurální metastázy (pokud nebyly dříve léčeny a dobře kontrolovány po dobu ≥ 3 měsíců)
8. dříve léčené malignity, s výjimkou adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, rakoviny in situ nebo jiné rakoviny, u které byl subjekt po dobu alespoň 5 let bez onemocnění
9. Těžká chronická obstrukční nebo jiná plicní nemoc s hypoxémií (vyžaduje doplňkový kyslík, symptomy v důsledku hypoxémie nebo saturace kyslíkem <90 % při pulzní oxymetrii po 2 minutách chůze) nebo podle názoru zkoušejícího jakýkoli fyziologický stav, který může způsobit systémovou nebo regionální hypoxémii
10. Velká operace, jiná než diagnostická, během 4 týdnů před 1. dnem, bez úplného zotavení
11. Aktivní, nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu
12. Léčba radiační terapií, chirurgickým zákrokem, chemoterapií, cílenou terapií nebo hormony během 4 týdnů před vstupem do studie
13. Předchozí léčba hypoxickým cytotoxinem
14. Subjekty, které se zúčastnily studie zkoumaného léku nebo zařízení během 28 dnů před vstupem do studie
15. Známá aktivní infekce HIV, hepatitidy B nebo hepatitidy C
16. Subjekty, které vykazovaly alergické reakce na strukturní sloučeninu, biologické činidlo nebo formulaci (obsahující solutol a/nebo propylenglykol) podobnou TH-302
17. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
18. Současné onemocnění nebo stav, který by mohl narušit provádění studie nebo který by podle názoru zkoušejícího představoval nepřijatelné riziko pro subjekt v této studii
19. Neochota nebo neschopnost dodržovat protokol studie z jakéhokoli důvodu POUZE Subjekty v rozšířené kohortě: NSCLC druhé linie

1. Více než jeden předchozí režim cytotoxické chemoterapie pro pokročilé onemocnění 2. Úbytek hmotnosti > 10 % tělesné hmotnosti v předchozích 6 týdnech