Dosökningsstudie av TH-302 i kombination med A) Gemcitabin eller B) Docetaxel eller C) Pemetrexed för att behandla avancerade solida tumörer

Gemcitabin + TH-302 Inklusionskriterier:

1. Minst 18 år
2. Förmåga att förstå syftet och riskerna med studien och har undertecknat ett skriftligt informerat samtycke

3. Doseskaleringsämnen:

   a. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad solid malignitet som är metastatisk eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva ELLER solid malignitet för vilken monoterapi med gemcitabin anses vara standardterapi. Tumörprogression efter senaste behandling

   Dosexpansionsämnen:

   a. Lokalt avancerat inoperabelt eller metastaserande pankreatiskt duktalt adenokarcinom bevisat antingen genom histologi (kirurgisk biopsi) eller cytologi (CT- eller endoskopisk guidad) tidigare obehandlad med annan kemoterapi än strålsensibiliserande doser av 5-fluorouracil

4. Återhämtad från toxicitet från tidigare terapi till grad 0 eller 1
5. Utvärderbar sjukdom enligt RECIST-kriterier (minst en målskada eller icke-målskada)
6. ECOG 0 eller 1
7. Förväntad livslängd på minst 3 månader

8. Acceptabel leverfunktion:

   a. Bilirubin ≤ 1,5 gånger övre normalgräns b. AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 2,5xULN; om levermetastaser är närvarande, är ≤ 5xULN tillåtet

9. Acceptabel njurfunktion:

   a. Serumkreatinin ≤ ULN

10. Acceptabel hematologisk status:

    1. ANC ≥ 1500 celler/μL
    2. Trombocytantal ≥ 100 000/μL
    3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
11. Alla kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest och försökspersoner för kvinnor och män måste gå med på att använda effektiva preventivmedel med sin partner från inträde i studien till 6 månader efter den sista dosen

Docetaxel + TH-302 Inklusionskriterier:

Alla ämnen:

1. Minst 18 år
2. Förmåga att förstå syftet och riskerna med studien och har undertecknat ett skriftligt informerat samtycke

3. ENDAST ämnen med dosökning:

   a. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad solid malignitet som är metastatisk eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva ELLER solid malignitet för vilken monoterapi med docetaxel skulle vara lämplig. Tumörprogression efter senaste behandling

4. Återhämtad från toxicitet från tidigare terapi till grad 0 eller 1
5. Utvärderbar sjukdom enligt RECIST-kriterier (minst en målskada eller icke-målskada) eller bevis på sjukdomsprogression för patienter med metastaserad kastratresistent prostatacancer
6. ECOG 0 eller 1
7. Förväntad livslängd på minst 3 månader

8. Acceptabel leverfunktion:

   a. Bilirubin ≤ övre normalgräns b. AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 1,5x ULN med alkaliskt fosfatas ≤ 2,5x ULN

9. Acceptabel njurfunktion:

   a. Serumkreatinin ≤ ULN

10. Acceptabel hematologisk status:

    1. ANC ≥ 1500 celler/μL
    2. Trombocytantal ≥ 100 000/μL
    3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
11. Alla kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest och försökspersoner för kvinnor och män måste gå med på att använda effektiva preventivmedel med sin partner från inträde i studien till 6 månader efter den sista dosen

Försökspersoner i utökad kohort eller försökspersoner med dosupptrappning med metastaserad kastratresistent prostatacancer som tidigare inte behandlats med kemoterapi:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenocarcinom i prostata med kliniska eller röntgenologiska bevis på metastaserande sjukdom
2. Sjukdomsprogression under hormonbehandling och fick primär androgenablationsterapi som underhåll
3. För försökspersoner som inte har genomgått orkiektomi: serumtestosteronkoncentration <50 ng/ml (<1,7 nmol/L); GnRH-analogterapi måste fortsätta under denna studie
4. Om det har förekommit antiandrogenabstinens måste det ha inträffat minst 4 veckor före studieregistreringen (6 veckor för bicalutamid) ELLER hos försökspersoner som har fått ett antiandrogen tillagt som andrahandsbehandling och det inte fanns något svar på den senaste antiandrogenbehandlingen eller om PSA-minskningen varade ≤3 månader måste antiandrogenbehandling avbrytas i minst 2 veckor

5. Bevis på sjukdomsprogression, manifesterad av minst ett av följande:

   1. Stigande PSA vid minst 3 mätningar med minst 1 veckas mellanrum
   2. Sjukdomsprogression vid fysisk undersökning eller avbildningsstudier (om progressionen baseras på enbart benskanning måste det finnas minst 2 nya benskador)
6. Tidigare obehandlad med systemisk kemoterapi
7. PSA minst 2 ng/ml

Försökspersoner i utökad kohort eller försökspersoner med dosökning med andra linjens NSCLC:

1. Histologisk eller cytologisk bekräftelse av NSCLC med sjukdom i stadium IIIB eller IV som inte är mottaglig för kurativ terapi 2. Tidigare behandling med endast en systemisk kemoterapiregim för avancerad sjukdom 3. Tumörprogression efter senaste behandling

Pemetrexed + TH-302 Inklusionskriterier:

Alla ämnen:

1. Minst 18 år
2. Förmåga att förstå syftet och riskerna med studien och har undertecknat ett skriftligt informerat samtycke

3. Doseskaleringsämnen:

   a. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad solid malignitet som är metastatisk eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva ELLER solid malignitet för vilken monoterapi med pemetrexed anses vara standardterapi. Tumörprogression efter senaste behandling

4. Återhämtad från toxicitet från tidigare terapi
5. Utvärderbar sjukdom enligt RECIST-kriterier (minst en målskada eller icke-målskada)
6. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1
7. Förväntad livslängd på minst 3 månader

8. Acceptabel leverfunktion:

   1. Bilirubin ≤ 1,5x ULN
   2. AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 2,5x ULN; om levermetastaser är närvarande, är ≤ 5x ULN tillåtet

9. Acceptabel njurfunktion:

   a. Serumkreatinin ≤ ULN och beräknad CrCl ≥ 45 mL/min

10. Acceptabel hematologisk status:

    a. ANC ≥ 1500 celler/μL b. Trombocytantal ≥ 100 000/μL c. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL

11. Alla kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest och försökspersoner för kvinnor och män måste gå med på att använda effektiva preventivmedel med sin partner från inträde i studien till 6 månader efter den sista dosen ENDAST Utökade kohortpersoner: Andra linjens NSCLC

1. Histologisk eller cytologisk bekräftelse av NSCLC med sjukdom i stadium IIIB eller IV som inte är mottaglig för kurativ terapi 2. Tidigare behandling med endast en systemisk kemoterapiregim för avancerad sjukdom 3. Tumörprogression efter senaste behandling

Gemcitabin + TH-302 uteslutningskriterier:

Alla ämnen:

1. Tidigare behandling med mer än 3 myelosuppressiva cytotoxiska kemoterapiregimer
2. Tidigare behandling med gemcitabin
3. Tidigare strålbehandling till mer än 25% av benmärgen
4. New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV, hjärtsjukdom, hjärtinfarkt inom 6 månader före dag 1, instabil arytmi eller symtomatisk perifer arteriell vaskulär sjukdom
5. Anfallsstörningar som kräver antikonvulsiv terapi
6. Symtomatiska hjärn-, leptomeningeala eller epidurala metastaser, (såvida de inte tidigare behandlats och väl kontrolleras under en period av ≥ 3 månader)
7. Tidigare behandlade maligniteter, förutom adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, in situ cancer eller annan cancer från vilken patienten har varit sjukdomsfri i minst 5 år
8. Allvarlig kronisk obstruktiv eller annan lungsjukdom med hypoxemi (kräver tillskott av syre, symtom på grund av hypoxemi eller syremättnad <90 % genom pulsoximetri efter 2 minuters promenad) eller enligt utredarens åsikt varje fysiologiskt tillstånd som kan orsaka systemisk eller regional hypoxemi
9. Större operation, annat än diagnostisk kirurgi, inom 4 veckor före dag 1, utan fullständig återhämtning
10. Aktiva, okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner som kräver systemisk terapi
11. Behandling med strålbehandling, kirurgi, kemoterapi, riktade terapier eller hormoner inom 4 veckor före studiestart
12. Tidigare behandling med ett hypoxiskt cytotoxin
13. Försökspersoner som deltog i en läkemedels- eller enhetsstudie inom 28 dagar före studiestart
14. Känd infektion med HIV, hepatit B eller C
15. Försökspersoner som har uppvisat allergiska reaktioner mot en strukturell förening, biologiskt agens eller formulering (innehållande solutol och/eller propylenglykol) liknande TH-302
16. Kvinnor som är gravida eller ammar
17. Samtidig sjukdom eller tillstånd som skulle kunna störa genomförandet av studien, eller som skulle, enligt utredarens åsikt, utgöra en oacceptabel risk för försökspersonen i denna studie
18. Ovilja eller oförmåga att följa studieprotokollet av någon anledning ENDAST Utökade kohortpersoner: Första linjens avancerade adenokarcinom i bukspottkörteln

1. Tidigare kemoterapibehandling för avancerad sjukdom annan än strålsensibiliserande doser av 5-fluorouracil

Docetaxel + Prednison + TH-302 uteslutningskriterier:

Alla ämnen:

1. Tidigare behandling med mer än 3 myelosuppressiva cytotoxiska kemoterapiregimer
2. Tidigare behandling med docetaxel
3. Tidigare strålbehandling till mer än 25 % av benmärgen såvida inte strålbehandlingen avslutades för mer än 5 år sedan och det inte finns hematologiska bevis för ihållande benmärgssuppression
4. Okontrollerad pleurautgjutning eller ascites
5. Tidigare känslighet för läkemedel formulerade med polysorbat 80
6. New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV, hjärtsjukdom, hjärtinfarkt inom 6 månader före dag 1, instabil arytmi eller symtomatisk perifer arteriell vaskulär sjukdom
7. Anfallsstörningar som kräver antikonvulsiv terapi
8. Symtomatiska hjärn-, leptomeningeala eller epidurala metastaser (såvida de inte tidigare behandlats och väl kontrolleras under en period av ≥ 3 månader)
9. Pågående CTCAE grad 2 eller högre perifer neuropati
10. Tidigare behandlade maligniteter, förutom adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, in situ cancer eller annan cancer från vilken patienten har varit sjukdomsfri i minst 5 år
11. Allvarlig kronisk obstruktiv eller annan lungsjukdom med hypoxemi (kräver tillskott av syre, symtom på grund av hypoxemi eller syremättnad <90 % genom pulsoximetri efter 2 minuters promenad) eller enligt utredarens åsikt varje fysiologiskt tillstånd som kan orsaka systemisk eller regional hypoxemi
12. Större operation, annat än diagnostisk kirurgi, inom 4 veckor före dag 1, utan fullständig återhämtning
13. Aktiva, okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner som kräver systemisk terapi
14. Behandling med strålbehandling, kirurgi, kemoterapi, riktade terapier eller hormoner inom 4 veckor före studiestart
15. Tidigare behandling med ett hypoxiskt cytotoxin
16. Försökspersoner som deltog i en läkemedels- eller enhetsstudie inom 28 dagar före studiestart
17. Känd aktiv infektion med HIV, hepatit B eller C
18. Försökspersoner som har uppvisat allergiska reaktioner mot en strukturell förening, biologiskt agens eller formulering (innehållande solutol och/eller propylenglykol) liknande TH-302
19. Kvinnor som är gravida eller ammar
20. Samtidig sjukdom eller tillstånd som skulle kunna störa genomförandet av studien, eller som skulle, enligt utredarens åsikt, utgöra en oacceptabel risk för försökspersonen i denna studie
21. Ovilja eller oförmåga att följa studieprotokollet av någon anledning ENDAST Utökade kohortpersoner: Kastratresistent prostatacancer

1. Tidigare behandling med cytotoxisk kemoterapi eller radioisotopterapi ENDAST patienter i utökad kohort: Andra linjens NSCLC

1. Mer än en tidigare cytotoxisk kemoterapiregim för avancerad sjukdom
2. Viktminskning med >10 % kroppsvikt under de senaste 6 veckorna

Pemetrexed + TH-302 uteslutningskriterier:

Alla ämnen:

1. Tidigare behandling med mer än 3 myelosuppressiva cytotoxiska kemoterapiregimer
2. Tidigare behandling med pemetrexed
3. Tidigare strålbehandling till mer än 25% av benmärgen
4. Oförmåga att avbryta behandlingen med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel under 5 dagar (lång halveringstid) eller 2 dagar (kort halveringstid, om patienten har CrCl <80 ml/min) före till 2 dagar efter pemetrexeddosering
5. New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV, hjärtsjukdom, hjärtinfarkt inom 6 månader före dag 1, instabil arytmi eller symtomatisk perifer arteriell vaskulär sjukdom
6. Anfallsstörningar som kräver antikonvulsiv terapi
7. Symtomatiska hjärn-, leptomeningeala eller epidurala metastaser (såvida de inte tidigare behandlats och väl kontrolleras under en period av ≥ 3 månader)
8. Tidigare behandlade maligniteter, förutom adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, in situ cancer eller annan cancer från vilken patienten har varit sjukdomsfri i minst 5 år
9. Allvarlig kronisk obstruktiv eller annan lungsjukdom med hypoxemi (kräver tillskott av syre, symtom på grund av hypoxemi eller syremättnad <90 % genom pulsoximetri efter 2 minuters promenad) eller enligt utredarens åsikt varje fysiologiskt tillstånd som kan orsaka systemisk eller regional hypoxemi
10. Större operation, annat än diagnostisk kirurgi, inom 4 veckor före dag 1, utan fullständig återhämtning
11. Aktiva, okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner som kräver systemisk terapi
12. Behandling med strålbehandling, kirurgi, kemoterapi, riktade terapier eller hormoner inom 4 veckor före studiestart
13. Tidigare behandling med ett hypoxiskt cytotoxin
14. Försökspersoner som deltog i en läkemedels- eller enhetsstudie inom 28 dagar före studiestart
15. Känd aktiv infektion med HIV, hepatit B eller hepatit C
16. Försökspersoner som har uppvisat allergiska reaktioner mot en strukturell förening, biologiskt agens eller formulering (innehållande solutol och/eller propylenglykol) liknande TH-302
17. Kvinnor som är gravida eller ammar
18. Samtidig sjukdom eller tillstånd som skulle kunna störa genomförandet av studien, eller som skulle, enligt utredarens åsikt, utgöra en oacceptabel risk för försökspersonen i denna studie
19. Ovilja eller oförmåga att följa studieprotokollet av någon anledning ENDAST Expanded Cohort Subjects: Second-line NSCLC

1. Mer än en tidigare cytotoxisk kemoterapiregim för avancerad sjukdom 2. Viktminskning på >10 % kroppsvikt under de senaste 6 veckorna