A TH-302 dózis-eszkalációs vizsgálata A) gemcitabinnal vagy B) docetaxellel vagy C) pemetrexeddel kombinálva előrehaladott szilárd daganatok kezelésére

Gemcitabine + TH-302 bevonási kritériumok:

1. Legalább 18 éves
2. Képes megérteni a vizsgálat céljait és kockázatait, és aláírt egy írásos beleegyező nyilatkozatot

3. A dózisemelés alanyai:

   a. Szövettani vagy citológiailag igazolt szolid rosszindulatú daganat, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések VAGY szolid rosszindulatú daganat, amelynél a gemcitabin monoterápia standard kezelésnek minősül b. A daganat progressziója a legutóbbi kezelés után

   Dózisbővítési témák:

   a. Lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus hasnyálmirigy ductalis adenokarcinóma, amelyet szövettani (sebészeti biopszia) vagy citológiai (CT- vagy endoszkópos irányítású) igazoltak, és amelyet korábban nem kezeltek kemoterápiával, kivéve az 5-fluorouracil sugárérzékenyítő dózisait

4. A korábbi terápia toxicitásaiból 0 vagy 1 fokozatra felépült
5. RECIST kritériumok alapján értékelhető betegség (legalább egy cél vagy nem céllézió)
6. ECOG 0 vagy 1
7. A várható élettartam legalább 3 hónap

8. Elfogadható májfunkció:

   a. Bilirubin ≤ a normál felső határ 1,5-szerese b. AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5xULN; ha májmetasztázisok vannak jelen, akkor ≤ 5xULN megengedett

9. Elfogadható vesefunkció:

   a. A szérum kreatinin értéke ≤ ULN

10. Elfogadható hematológiai állapot:

    1. ANC ≥ 1500 sejt/μL
    2. Thrombocytaszám ≥ 100 000/μL
    3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
11. Minden fogamzóképes nőnek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkeznie, és a nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak partnerükkel a vizsgálatba való belépéstől az utolsó adag beadását követő 6 hónapig.

Docetaxel + TH-302 bevonási kritériumok:

Minden tantárgy:

1. Legalább 18 éves
2. Képes megérteni a vizsgálat céljait és kockázatait, és aláírt egy írásos beleegyező nyilatkozatot

3. CSAK a dózisemelés alanyainak:

   a. Szövettani vagy citológiailag igazolt szolid rosszindulatú daganat, amely áttétes vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések VAGY szolid rosszindulatú daganat, amelyre a docetaxel monoterápia megfelelő lenne b. A daganat progressziója a legutóbbi kezelés után

4. A korábbi terápia toxicitásaiból 0 vagy 1 fokozatra felépült
5. RECIST kritériumok alapján értékelhető betegség (legalább egy cél vagy nem céllézió) vagy a betegség progressziójának bizonyítéka áttétes, kasztrált rezisztens prosztatarákban szenvedő betegeknél
6. ECOG 0 vagy 1
7. A várható élettartam legalább 3 hónap

8. Elfogadható májfunkció:

   a. Bilirubin ≤ a normál felső határa b. AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 1,5x ULN, alkalikus foszfatázzal ≤ 2,5x ULN

9. Elfogadható vesefunkció:

   a. A szérum kreatinin értéke ≤ ULN

10. Elfogadható hematológiai állapot:

    1. ANC ≥ 1500 sejt/μL
    2. Thrombocytaszám ≥ 100 000/μL
    3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
11. Minden fogamzóképes nőnek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkeznie, és a nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak partnerükkel a vizsgálatba való belépéstől az utolsó adag beadását követő 6 hónapig.

Kibővített kohorsz alanyok vagy dóziseszkalációs alanyok metasztatikus, kasztrált rezisztens prosztatarákban, akiket korábban nem kezeltek kemoterápiával:

1. Szövettani vagy citológiailag igazolt prosztata adenokarcinóma metasztatikus betegség klinikai vagy radiológiai bizonyítékával
2. A betegség progressziója a hormonterápia során, és fenntartóként elsődleges androgenablációs terápiában részesült
3. Orchiectomián nem esett alanyok esetében: szérum tesztoszteron-koncentráció <50 ng/ml (<1,7 nmol/L); A GnRH analóg terápiát a vizsgálat során folytatni kell
4. Ha antiandrogén megvonás történt, annak legalább 4 héttel a vizsgálatba való belépés előtt (bikalutamid esetében 6 héttel) kell bekövetkeznie, VAGY azoknál az alanyoknál, akiknél másodvonalbeli terápiaként antiandrogént adtak hozzá, és a legutóbbi antiandrogén terápia nem reagált, vagy ha a PSA-csökkenés ≤3 hónapig tartott, az antiandrogén terápiát legalább 2 hétig fel kell függeszteni

5. A betegség progressziójának bizonyítéka, amely a következők legalább egyikében nyilvánul meg:

   1. Emelkedő PSA legalább 3 méréskor, legalább 1 hét különbséggel
   2. A betegség progressziója fizikális vizsgálat vagy képalkotó vizsgálatok alapján (ha a progresszió kizárólag csontvizsgálaton alapul, legalább 2 új csontsérülésnek kell lennie)
6. Korábban szisztémás kemoterápiával nem kezelték
7. PSA legalább 2 ng/ml

Kiterjesztett kohorsz alanyok vagy dóziseszkalációs alanyok második vonalbeli NSCLC-vel:

1. Az NSCLC szövettani vagy citológiai megerősítése a IIIB vagy IV stádiumú betegséggel, amely nem kezelhető kuratív terápiára 2. Előzetes kezelés csak egy szisztémás kemoterápiás sémával előrehaladott betegség esetén 3. A tumor progressziója a legutóbbi kezelés után

Pemetrexed + TH-302 felvételi kritériumok:

Minden tantárgy:

1. Legalább 18 éves
2. Képes megérteni a vizsgálat céljait és kockázatait, és aláírt egy írásos beleegyező nyilatkozatot

3. A dózisemelés alanyai:

   a. Szövettani vagy citológiailag igazolt szolid rosszindulatú daganat, amely áttétes vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések VAGY szolid rosszindulatú daganat, amelynél a pemetrexed monoterápia standard kezelésnek minősül b. A daganat progressziója a legutóbbi kezelés után

4. A korábbi terápia toxicitásaiból felépült
5. RECIST kritériumok alapján értékelhető betegség (legalább egy cél vagy nem céllézió)
6. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1
7. A várható élettartam legalább 3 hónap

8. Elfogadható májfunkció:

   1. Bilirubin ≤ 1,5x ULN
   2. AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5x ULN; ha májmetasztázisok vannak jelen, akkor ≤ 5x ULN megengedett

9. Elfogadható vesefunkció:

   a. Szérum kreatinin ≤ ULN és számított CrCl ≥ 45 ml/perc

10. Elfogadható hematológiai állapot:

    a. ANC ≥ 1500 sejt/μL b. Thrombocytaszám ≥ 100 000/μL c. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

11. Minden fogamzóképes nőnek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkeznie, és a nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak partnerükkel a vizsgálatba való belépéstől az utolsó adag beadását követő 6 hónapig. CSAK kiterjesztett kohorsz alanyok: Második vonalbeli NSCLC

1. Az NSCLC szövettani vagy citológiai megerősítése a IIIB vagy IV stádiumú betegséggel, amely nem kezelhető kuratív terápiára 2. Előzetes kezelés csak egy szisztémás kemoterápiás sémával előrehaladott betegség esetén 3. A tumor progressziója a legutóbbi kezelés után

Gemcitabine + TH-302 Kizárási kritériumok:

Minden tantárgy:

1. Előzetes kezelés több mint 3 mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával
2. Előzetes gemcitabin kezelés
3. A csontvelő több mint 25%-ának sugárkezelését megelőzően
4. New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztály, szívbetegség, szívinfarktus az 1. napot megelőző 6 hónapon belül, instabil aritmia vagy tünetekkel járó perifériás artériás érbetegség
5. Görcsrohamok, amelyek görcsoldó kezelést igényelnek
6. Tünetekkel járó agyi, leptomeningeális vagy epidurális áttétek (kivéve, ha előzőleg kezelték és jól kontrolláltuk ≥ 3 hónapig)
7. Korábban kezelt rosszindulatú daganatok, kivéve a megfelelően kezelt nem melanómás bőrrákot, in situ rákot vagy más olyan rákbetegséget, amelytől az alany legalább 5 éve betegségmentes volt
8. Súlyos krónikus obstruktív vagy egyéb tüdőbetegség hipoxémiával (kiegészítő oxigént igényel, hipoxémiás tünetek vagy oxigénszaturáció <90% pulzoximetriával 2 perces séta után) vagy a vizsgáló véleménye szerint bármilyen fiziológiai állapot, amely szisztémás vagy regionális hipoxémiát okozhat
9. Nagy műtét, a diagnosztikai műtét kivételével, az 1. napot megelőző 4 héten belül, teljes gyógyulás nélkül
10. Aktív, kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzések, amelyek szisztémás terápiát igényelnek
11. Kezelés sugárterápiával, műtéttel, kemoterápiával, célzott terápiákkal vagy hormonokkal a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül
12. Előzetes terápia hipoxiás citotoxinnal
13. Azok az alanyok, akik a vizsgálatba való belépés előtt 28 napon belül részt vettek egy vizsgált gyógyszer- vagy eszközvizsgálatban
14. Ismert HIV, hepatitis B vagy C fertőzés
15. Olyan alanyok, akik allergiás reakciót mutattak a TH-302-hez hasonló szerkezeti vegyülettel, biológiai anyagokkal vagy (szolutolt és/vagy propilénglikolt tartalmazó) készítménnyel szemben
16. Terhes vagy szoptató nőstények
17. Egyidejű betegség vagy állapot, amely megzavarhatja a vizsgálat lefolytatását, vagy amely a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatot jelent a vizsgálat alanyára nézve
18. Bármilyen okból nem hajlandó vagy nem képes megfelelni a vizsgálati protokollnak Kibővített kohorsz alanyok CSAK: Első vonalbeli előrehaladott hasnyálmirigy-adenokarcinóma

1. Előrehaladott betegség korábbi kemoterápiája, kivéve az 5-fluorouracil sugárérzékenyítő dózisait

Docetaxel + Prednizon + TH-302 Kizárási kritériumok:

Minden tantárgy:

1. Előzetes kezelés több mint 3 mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával
2. Előzetes docetaxellel végzett kezelés
3. A csontvelő több mint 25%-ának sugárkezelése, kivéve, ha a sugárkezelést több mint 5 éve fejezték be, és nincs hematológiai bizonyíték a tartós csontvelő-szuppresszióra
4. Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem vagy ascites
5. A poliszorbát 80-zal formulázott gyógyszerekkel szembeni érzékenység anamnézisében
6. New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztály, szívbetegség, szívinfarktus az 1. napot megelőző 6 hónapon belül, instabil aritmia vagy tünetekkel járó perifériás artériás érbetegség
7. Görcsrohamok, amelyek görcsoldó kezelést igényelnek
8. Tünetekkel járó agyi, leptomeningeális vagy epidurális áttétek (kivéve, ha előzőleg kezelték és 3 hónapnál hosszabb ideig jól kontrollálták)
9. Folyamatos CTCAE 2-es vagy magasabb fokozatú perifériás neuropátia
10. Korábban kezelt rosszindulatú daganatok, kivéve a megfelelően kezelt nem melanómás bőrrákot, in situ rákot vagy más olyan rákbetegséget, amelytől az alany legalább 5 éve betegségmentes volt
11. Súlyos krónikus obstruktív vagy egyéb tüdőbetegség hipoxémiával (kiegészítő oxigént igényel, hipoxémiás tünetek vagy oxigénszaturáció <90% pulzoximetriával 2 perces séta után) vagy a vizsgáló véleménye szerint bármilyen fiziológiai állapot, amely szisztémás vagy regionális hipoxémiát okozhat
12. Nagy műtét, a diagnosztikai műtét kivételével, az 1. napot megelőző 4 héten belül, teljes gyógyulás nélkül
13. Aktív, kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzések, amelyek szisztémás terápiát igényelnek
14. Kezelés sugárterápiával, műtéttel, kemoterápiával, célzott terápiákkal vagy hormonokkal a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül
15. Előzetes terápia hipoxiás citotoxinnal
16. Azok az alanyok, akik a vizsgálatba való belépés előtt 28 napon belül részt vettek egy vizsgált gyógyszer- vagy eszközvizsgálatban
17. Ismert aktív HIV, hepatitis B vagy C fertőzés
18. Olyan alanyok, akik allergiás reakciót mutattak a TH-302-hez hasonló szerkezeti vegyülettel, biológiai anyagokkal vagy (szolutolt és/vagy propilénglikolt tartalmazó) készítménnyel szemben
19. Terhes vagy szoptató nőstények
20. Egyidejű betegség vagy állapot, amely megzavarhatja a vizsgálat lefolytatását, vagy amely a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatot jelent a vizsgálat alanyára nézve
21. Bármilyen okból nem hajlandó vagy nem képes megfelelni a vizsgálati protokollnak. Kibővített kohorsz alanyok CSAK: Kasztráció-rezisztens prosztatarák

1. Előzetes citotoxikus kemoterápiás vagy radioizotópos terápiás kezelés CSAK kiterjesztett kohorsz alanyok: Második vonalbeli NSCLC

1. Egynél több korábbi citotoxikus kemoterápiás kezelés előrehaladott betegség esetén
2. >10% testtömeg-csökkenés az elmúlt 6 hétben

Pemetrexed + TH-302 Kizárási kritériumok:

Minden tantárgy:

1. Előzetes kezelés több mint 3 mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával
2. Előzetes pemetrexed kezelés
3. A csontvelő több mint 25%-ának sugárkezelését megelőzően
4. Képtelenség abbahagyni a nem szteroid gyulladáscsökkentők szedését 5 napig (hosszú felezési idő) vagy 2 napig (rövid felezési idő, ha az alany CrCl <80 ml/perc) a pemetrexed adagolását követő 2 napig
5. New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztály, szívbetegség, szívinfarktus az 1. napot megelőző 6 hónapon belül, instabil aritmia vagy tünetekkel járó perifériás artériás érbetegség
6. Görcsrohamok, amelyek görcsoldó kezelést igényelnek
7. Tünetekkel járó agyi, leptomeningeális vagy epidurális áttétek (kivéve, ha előzőleg kezelték és 3 hónapnál hosszabb ideig jól kontrollálták)
8. Korábban kezelt rosszindulatú daganatok, kivéve a megfelelően kezelt nem melanómás bőrrákot, in situ rákot vagy más olyan rákbetegséget, amelytől az alany legalább 5 éve betegségmentes volt
9. Súlyos krónikus obstruktív vagy egyéb tüdőbetegség hipoxémiával (kiegészítő oxigént igényel, hipoxémiás tünetek vagy oxigénszaturáció <90% pulzoximetriával 2 perces séta után) vagy a vizsgáló véleménye szerint bármilyen fiziológiai állapot, amely szisztémás vagy regionális hipoxémiát okozhat
10. Nagy műtét, a diagnosztikai műtét kivételével, az 1. napot megelőző 4 héten belül, teljes gyógyulás nélkül
11. Aktív, kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzések, amelyek szisztémás terápiát igényelnek
12. Kezelés sugárterápiával, műtéttel, kemoterápiával, célzott terápiákkal vagy hormonokkal a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül
13. Előzetes terápia hipoxiás citotoxinnal
14. Azok az alanyok, akik a vizsgálatba való belépés előtt 28 napon belül részt vettek egy vizsgált gyógyszer- vagy eszközvizsgálatban
15. Ismert aktív HIV, hepatitis B vagy hepatitis C fertőzés
16. Olyan alanyok, akik allergiás reakciót mutattak a TH-302-hez hasonló szerkezeti vegyülettel, biológiai anyagokkal vagy (szolutolt és/vagy propilénglikolt tartalmazó) készítménnyel szemben
17. Terhes vagy szoptató nőstények
18. Egyidejű betegség vagy állapot, amely megzavarhatja a vizsgálat lefolytatását, vagy amely a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatot jelent a vizsgálat alanyára nézve
19. Bármilyen okból nem hajlandó vagy nem képes megfelelni a vizsgálati protokollnak, CSAK kiterjesztett kohorsz alanyok: Második vonalbeli NSCLC

1. Egynél több korábbi citotoxikus kemoterápiás kezelés előrehaladott betegség esetén 2. 10%-nál nagyobb testtömeg-csökkenés az elmúlt 6 hétben