Nová léčba chronické posttraumatické stresové poruchy (PTSD) pomocí postreaktivačního propranololu

Historické pozadí. Nedávné výzkumy na zvířatech naznačují, že vyhledávání vrací konsolidovanou paměť nebo některé její aspekty do labilního stavu, ze kterého musí být restabilizována, aby přetrvávala. Tento proces se nazývá rekonsolidace, i když není totožný s konsolidací. Podpora pro opětovné sjednocení pochází z experimentů na různých druzích od hlemýžďů po lidi; v apetitivních, averzivních a neutrálních úkolech; a použití široké škály přístupů, včetně systémového nebo lokalizovaného podávání léků, genové manipulace a interference novým učením. Poruchy paměti v důsledku zablokované rekonsolidace mohou být dlouhodobé. Poškození opětovné konsolidace se liší od zániku v tom, že k nim může dojít, i když se k reaktivaci paměti použije posílený pokus, nevykazují obnovu po kontextovém posunu, mohou být dvojitě disociovány od zániku a mají odlišné neurochemické podpisy od zániku. K dnešnímu dni existuje pouze jediná, publikovaná, kontrolovaná studie podporující rekonsolidaci a její blokádu u lidí. Tato studie zahrnovala oslabení konsolidované paměti jednoduché motorické sekvence předložením konfliktní sekvence po reaktivaci paměti původní sekvence.

Podle translačního modelu patogeneze posttraumatické stresové poruchy (PTSD) psychicky traumatická událost nadměrně stimuluje endogenní stresové hormony, které následně nadměrně posilují konsolidaci vzpomínky na událost, což vede k nadměrně silné a trvalé paměti, která je příliš snadno aktivovaný, s následnou úzkostí a dysfunkcí. Data na zvířatech a lidech naznačují, že paměť modulující účinky stresových hormonů jsou zprostředkovány noradrenergní aktivitou v amygdale a mohou být oponovány β-adrenergními blokátory, jako je propranolol. Podání propranololu bezprostředně po psychicky traumatické události snižuje sílu jeho paměti, což se projevuje nižší fyziologickou reakcí během mentálního zobrazování události řízené scénářem měřené o 3 měsíce později a nižšími symptomy PTSD měřenými o 2 měsíce později. .

Podle výše uvedeného modelu existuje možnost ovlivnit konsolidaci traumatické události do dlouhodobé paměti. Jakmile se toto okno zavře, paměťová stopa již není labilní a β-blokátory by již nebyly schopny uplatnit svůj anti-PTSD účinek. Pokus o prevenci PTSD blokováním konsolidace traumatické paměti (nebo některých jejích aspektů) podléhá impozantnímu omezení, že většině případů je nepravděpodobné, že se jim dostane klinické pozornosti, dokud se toto okno příležitosti neuzavře. U osob, u kterých se vyvinula PTSD, by se to stalo týdny, měsíce nebo roky dříve. Pokud však traumatická vzpomínka projde po reaktivaci rekonsolidací, mohlo by to znovu otevřít okno příležitosti farmakologicky ovlivnit paměť. Post-reaktivační podání propranololu by mohlo snížit sílu traumatické paměti blokováním opětovné konsolidace způsobem paralelním ke snížení její síly bezprostředně po jejím vzniku blokováním konsolidace. Na podporu této možnosti se ukázalo, že konsolidované vzpomínky na averzivní úkoly u zvířat se po reaktivaci stávají citlivými na β-blokádu. Konkrétně bylo zjištěno, že podávání propranololu po reaktivaci snižuje inhibiční vyhýbání se a podmiňování sluchového strachu; poslední snížení bylo stabilní po dobu jednoho měsíce. Tyto výsledky ukazují u hlodavců, že averzně podmíněné vzpomínky se po reaktivaci stávají citlivými na účinky propranololu.

Předchozí studie podporující navrhovaný výzkum. V předběžné studii jsme použili ověřenou psychofyziologickou zobrazovací techniku ​​řízenou scénářem ke studiu 19 účastníků s chronickou PTSD způsobenou různými psychologicky traumatickými událostmi. Ukázalo se, že fyziologické reakce během traumatického zobrazování spolehlivě rozlišují PTSD od obětí psychologického traumatu bez PTSD, což vedlo k zahrnutí kritéria PTSD „fyziologická reaktivita na vystavení vnitřním podnětům, které symbolizují nebo připomínají aspekt traumatické události“ v aktuálním Diagnostický a statistický manuál duševních poruch, čtvrté vydání (DSM-IV). Každý účastník popsal traumatickou událost, která způsobila jejich PTSD; to posloužilo k reaktivaci traumatické paměti. Bezprostředně poté účastník dostal buď perorálně 40 mg krátkodobě působícího propranololu a o 2 hodiny později perorálně 60 mg dlouhodobě působícího propranololu (n = 9), nebo tobolky s placebem (n = 10), randomizované a dvojitě zaslepené. Skupinové demografické a psychometrické průměry pro tyto dvě skupiny byly velmi podobné. Vyškolený výzkumný asistent sestavil scénáře zobrazující událost vlastními slovy účastníka a nahrál je pro přehrávání v laboratoři.

O týden později účastník poslouchal audio záznam své osobní traumatické události v psychofyziologické laboratoři a představoval si událost, jako by se jim opakovala, zatímco srdeční frekvence (HR), vodivost kůže (SC) a levý korugátor ( byly měřeny odpovědi na elektromyogramu (EMG). Celková fyziologická reakce během mentálního zobrazování traumatické události byla významně menší u účastníků PTSD, kteří dostali propranolol o týden dříve, ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo (multivariantní p = 0,007). Stav léku představoval působivých 49 % rozptylu v celkové fyziologické odpovědi. Jednorozměrné analýzy ukázaly, že HR a SC, ale ne EMG, odpovědi byly významně menší u propranololu ve srovnání s účastníky placeba. Průměrné HR a SC odpovědi účastníků placeba byly nad normativními hraničními hodnotami pro PTSD (přerušované čáry), zatímco průměrné HR a SC odpovědi účastníků propranololu byly pod normativními hraničními hodnotami PTSD. Průměrné EMG odpovědi obou skupin klesly pod normativní limit PTSD. Velikosti pozorovaných účinků (ve smyslu Cohenova d, tj. rozdílu ve skupinových průměrech děleno sdruženou směrodatnou odchylkou) byly všechny v predikovaném směru. Podle konvenčních standardů byly tyto velikosti efektů velmi velké pro SC, velké pro HR, ale malé pro EMG. Psychofyziologické výsledky této studie spolu s výsledky dříve publikované studie, ve které byl propranolol podáván bezprostředně po traumatické události, naznačují, že propranolol po reaktivaci rekapituluje své účinky na konsolidaci.

Self-reported symptomy PTSD měřené pomocí Impact of Event Scale-Revised ukázaly významný pokles u účastníků propranololu (19 %), ale ne u účastníků placeba (11 %). Interakce Skupina x Čas však nebyla statisticky významná a velikost účinku byla pouze střední. Pokles samostatně hlášených symptomů PTSD ve skupině s propranololem byl jistě menší než „pokles“ fyziologických odpovědí během traumatického zobrazování (přičemž odpovědi skupiny s placebem byly srovnávány v nepřítomnosti základního fyziologického měření). Nicméně vzhledem ke své subjektivní povaze jsou hlášení symptomů zranitelná vůči řadě potenciálně matoucích faktorů, včetně efektů poptávky, dlouhodobých přesvědčení a očekávání o sobě a své situaci, začlenění vlastních symptomů do vlastní identity a sekundárního zisku. Všechny tyto faktory mohou ztěžovat změnu sebehodnocení než změnu fyziologických reakcí, které přímočařeji přistupují ke změnám síly traumatických vzpomínek. Může se stát, že cokoli většího než mírné zlepšení příznaků PTSD je příliš mnoho na to, abychom požadovali jediné sezení a jednu dávku propranololu.

Odůvodnění navrhovaného výzkumu. Výše popsané předběžné výsledky naznačují, že použití blokátorů farmakologické konsolidace ve spojení s reaktivací paměti by mohlo mít důležité důsledky pro terapii. V současné době je kognitivně behaviorální terapie (CBT), která se silně spoléhá na expozici a zánik, psychoterapeutickou léčbou volby úzkostných poruch, včetně PTSD. Jeho příznivé účinky na PTSD – stejně jako u medikamentózní léčby – jsou však částečné, přičemž pouze jedna třetina pacientů vykazuje trvalé, klinicky významné zlepšení. Modulační rekonsolidace může mít oproti tomuto přístupu určité výhody. Rekonsolidační blokáda se zaměřuje přímo na traumatickou paměť, zatímco extinkce se pokouší inhibovat traumatickou paměť prostřednictvím nového (inhibičního) učení. Extinkce jako terapie má dvě důležité nevýhody. Za prvé, protože vyhynutí pouze inhibuje základní paměť strachu, bude mít tendenci se spontánně zotavit s postupem času. Za druhé, vymírání je závislé na kontextu. Kognitivně behaviorální terapeuti tedy musí najít způsoby, jak učinit terapii založenou na vymírání nezávislou a dlouhodobou na kontextu. Jinak se blahodárné účinky získané v kanceláři doma nebo časem ztratí. Naproti tomu rekonsolidace má teoretickou výhodu, že poškození vyvolaná její blokádou jsou nezávislá na kontextu a dlouhotrvající. Z praktického hlediska CBT obvykle vyžaduje období dlouhého vystavení traumatické paměti nebo obávané situaci, aby se podpořilo vyhynutí. V případě rekonsolidační blokády výzkum na zvířatech naznačuje, že kratší expozice je vhodnější.

Zpráva o sérii případů 15 pacientů trpících různými duševními poruchami, kteří byli léčeni elektrokonvulzivní terapií (ECT), tvrdila, že když byla ECT aplikována během reaktivace paměti, posedlosti nebo halucinace, byla podstatně účinnější. To je zhruba v souladu s možností, že psychiatrické symptomy mohou podstoupit rekonsolidační blokádu. Pacienti však měli dlouhou historii psychopatologie a léčby ECT, což spolu s absencí kvantitativních výsledků měření a vhodných kontrol znemožňovalo vyvodit pevné závěry. Kromě toho léčba zahrnovala podávání ECT probuzeným pacientům. Praktická výhoda farmakologické rekonsolidační blokády oproti takto hrubému přístupu je zřejmá.