Eine neuartige Behandlung für chronische posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) mit Post-Reaktivierungs-Propranolol

Historischer Hintergrund. Jüngste Tierversuche zeigen, dass das Abrufen eine konsolidierte Erinnerung oder einige Aspekte davon in einen labilen Zustand zurückversetzt, aus dem sie restabilisiert werden muss, um zu bestehen. Dieser Vorgang wird Rückkonsolidierung genannt, ist aber nicht identisch mit der Konsolidierung. Unterstützung für die Rückverfestigung kommt von Experimenten mit einer Vielzahl von Arten, die von Schnecken bis zu Menschen reichen; bei appetitlichen, aversiven und neutralen Aufgaben; und unter Verwendung einer breiten Palette von Ansätzen, einschließlich systemischer oder lokalisierter Arzneimittelverabreichung, Genmanipulation und Interferenz durch neues Lernen. Gedächtnisstörungen aufgrund blockierter Rekonsolidierung können langanhaltend sein. Rekonsolidierungsbeeinträchtigungen unterscheiden sich vom Aussterben dadurch, dass sie auch dann auftreten können, wenn ein verstärkter Versuch zur Reaktivierung des Gedächtnisses verwendet wird, keine Erneuerung nach Kontextverschiebung zeigen, vom Aussterben doppelt dissoziiert werden können und unterschiedliche neurochemische Signaturen vom Aussterben aufweisen. Bis heute gibt es nur eine einzige veröffentlichte kontrollierte Studie, die die Rekonsolidierung und ihre Blockade beim Menschen unterstützt. Diese Studie beinhaltete die Schwächung des konsolidierten Gedächtnisses einer einfachen motorischen Sequenz, indem nach der Reaktivierung der Erinnerung an die ursprüngliche Sequenz eine widersprüchliche Sequenz präsentiert wurde.

Nach einem translationalen Modell der Pathogenese der Posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) überstimuliert ein psychisch traumatisches Ereignis körpereigene Stresshormone, die wiederum die Verfestigung der Erinnerung an das Ereignis übermäßig verstärken, was zu einer übermäßig starken und anhaltenden Erinnerung führt zu leicht aktiviert, mit daraus resultierender Angst und Dysfunktion. Tier- und Humandaten weisen darauf hin, dass die gedächtnismodulierenden Wirkungen von Stresshormonen durch noradrenerge Aktivität in der Amygdala vermittelt werden und durch einen β-adrenergen Blocker wie Propranolol bekämpft werden können. Die Verabreichung von Propranolol unmittelbar nach einem psychisch traumatischen Ereignis verringert die Stärke seines Gedächtnisses, was sich in einer geringeren physiologischen Reaktion während der skriptgesteuerten mentalen Vorstellung des Ereignisses, gemessen 3 Monate später, und in geringeren selbstberichteten PTBS-Symptomen, gemessen 2 Monate später, manifestiert .

Nach obigem Modell existiert ein Zeitfenster, um die Konsolidierung des traumatischen Ereignisses im Langzeitgedächtnis zu beeinflussen. Sobald sich dieses Fenster geschlossen hat, ist die Gedächtnisspur nicht mehr labil und β-Blocker könnten ihre Anti-PTBS-Wirkung nicht mehr entfalten. Der Versuch, PTSD durch Blockieren der Konsolidierung des traumatischen Gedächtnisses (oder einiger Aspekte davon) zu verhindern, unterliegt der gewaltigen Einschränkung, dass die meisten Fälle wahrscheinlich erst lange nach Ende dieses Zeitfensters klinisch behandelt werden. Bei Personen, die eine PTBS entwickelt haben, wäre dies Wochen, Monate oder Jahre früher passiert. Wenn jedoch eine traumatische Erinnerung bei ihrer Reaktivierung eine Rückverfestigung erfährt, könnte dies das Zeitfenster für eine pharmakologische Beeinflussung der Erinnerung erneut öffnen. Die Verabreichung von Propranolol nach der Reaktivierung könnte die Stärke einer traumatischen Erinnerung durch Blockieren der Rekonsolidierung in einer Weise verringern, die parallel zu der Verringerung ihrer Stärke unmittelbar nach ihrem Auftreten durch Blockieren der Konsolidierung ist. Zur Unterstützung dieser Möglichkeit wurde gezeigt, dass konsolidierte Erinnerungen für aversive Aufgaben bei Tieren nach einer Reaktivierung empfindlich auf eine β-Blockade reagieren. Insbesondere wurde festgestellt, dass die Verabreichung von Propranolol nach der Reaktivierung die inhibitorische Vermeidung und die Konditionierung von Hörangst reduziert; die letztere Beeinträchtigung war einen Monat lang stabil. Diese Ergebnisse zeigen bei Nagetieren, dass aversiv konditionierte Erinnerungen, wenn sie reaktiviert werden, empfindlich gegenüber den Wirkungen von Propranolol werden.

Frühere Studien, die die vorgeschlagene Forschung unterstützen. In einer vorläufigen Studie haben wir eine validierte psychophysiologische skriptgesteuerte Imaginationstechnik eingesetzt, um 19 Teilnehmer mit chronischer PTBS zu untersuchen, die aus verschiedenen psychologisch traumatischen Ereignissen resultieren. Es hat sich gezeigt, dass physiologische Reaktionen während traumatischer Bilder zuverlässig PTBS von nicht-PTBS-Opfern eines psychischen Traumas unterscheiden, was zur Aufnahme des PTBS-Kriteriums „physiologische Reaktivität bei Exposition gegenüber inneren Hinweisen, die einen Aspekt des traumatischen Ereignisses symbolisieren oder ähneln“ in die aktuelle Aufnahme führte Diagnostisches und Statistisches Handbuch Psychischer Störungen, vierte Auflage (DSM-IV). Jeder Teilnehmer beschrieb das traumatische Ereignis, das seine PTBS verursachte; dies diente dazu, die traumatische Erinnerung zu reaktivieren. Unmittelbar danach erhielt der Teilnehmer entweder oral 40 mg kurzwirksames Propranolol, gefolgt von oral 60 mg langwirksamem Propranolol 2 Stunden später (n = 9), oder identische Placebo-Kapseln (n = 10), randomisiert und doppelblind. Die demografischen und psychometrischen Mittelwerte für die beiden Gruppen waren sehr ähnlich. Ein ausgebildeter wissenschaftlicher Mitarbeiter verfasste Skripte, die das Ereignis in den eigenen Worten des Teilnehmers darstellen, und zeichnete sie für die Wiedergabe im Labor auf.

Eine Woche später hörte sich der Teilnehmer eine Audioaufnahme seines persönlichen traumatischen Ereignisses im psychophysiologischen Labor an und stellte sich das Ereignis so vor, als würde es ihm wieder passieren, während Herzfrequenz (HR), Hautleitwert (SC) und linker Corrugator ( Stirnrunzeln im Gesicht) Elektromyogramm (EMG)-Antworten wurden gemessen. Die physiologische Gesamtreaktion während der mentalen Vorstellung des traumatischen Ereignisses war bei den PTSD-Teilnehmern, die eine Woche zuvor Propranolol erhalten hatten, signifikant geringer als bei denen, die Placebo erhalten hatten (multivariates p = 0,007). Der Medikamentenzustand machte beeindruckende 49 % der Varianz der gesamten physiologischen Reaktion aus. Die univariaten Analysen zeigten, dass HR- und SC-, aber nicht EMG-Antworten bei Propranolol im Vergleich zu den Placebo-Teilnehmern signifikant geringer waren. Die mittleren HR- und SC-Antworten der Placebo-Teilnehmer lagen über den normativen Grenzwerten für PTBS (gestrichelte Linien), während die mittleren HR- und SC-Antworten der Propranolol-Teilnehmer unter den normativen PTSD-Grenzwerten lagen. Die mittleren EMG-Antworten beider Gruppen fielen unter den normativen PTSD-Grenzwert. Die beobachteten Effektgrößen (bezogen auf Cohens d, d. h. die Differenz der Gruppenmittel geteilt durch die gepoolte Standardabweichung) lagen alle in der vorhergesagten Richtung. Nach herkömmlichen Standards waren diese Effektstärken sehr groß für SC, groß für HR, aber klein für EMG. Die psychophysiologischen Ergebnisse der vorliegenden Studie zusammen mit denen der zuvor berichteten Studie, in der Propranolol unmittelbar nach dem traumatischen Ereignis verabreicht wurde, zeigen, dass Propranolol nach der Reaktivierung seine Wirkungen auf die Konsolidierung rekapituliert.

Selbstberichtete PTSD-Symptome, gemessen anhand der Impact of Event Scale-Revised, zeigten einen signifikanten Rückgang bei den Propranolol-Teilnehmern (19 %), aber nicht bei den Placebo-Teilnehmern (11 %). Die Interaktion Gruppe x Zeit war jedoch statistisch nicht signifikant und die Effektgröße war nur moderat. Sicherlich war der Rückgang der selbstberichteten PTBS-Symptome in der Propranolol-Gruppe geringer als der „Rückgang“ der physiologischen Reaktionen während traumatischer Bilder (wobei die Reaktionen der Placebo-Gruppe als Vergleich herangezogen wurden, wenn keine physiologische Basismessung vorhanden war). Aufgrund ihrer subjektiven Natur sind Symptom-Selbstberichte jedoch anfällig für eine Reihe potenziell verwirrender Faktoren, darunter Nachfrageeffekte, langjährige Überzeugungen und Erwartungen über sich selbst und die eigene Situation, die Einbeziehung der eigenen Symptome in die eigene Identität und sekundärer Gewinn. All diese Faktoren können das Ändern von Selbstberichten schwieriger machen als das Ändern von physiologischen Reaktionen, die direkter auf Änderungen in der Stärke traumatischer Erinnerungen zugreifen. Es kann sein, dass mehr als eine moderate Verbesserung der PTBS-Symptome zu viel verlangt ist, um von einer einzigen Sitzung und einer einzigen Dosis Propranolol zu verlangen.

Begründung der vorgeschlagenen Forschung. Die oben beschriebenen vorläufigen Ergebnisse legen nahe, dass die Verwendung pharmakologischer Konsolidierungsblocker in Verbindung mit der Gedächtnisreaktivierung wichtige Auswirkungen auf die Therapie haben könnte. Derzeit ist die kognitive Verhaltenstherapie (CBT), die stark auf Exposition und Extinktion beruht, die psychotherapeutische Behandlung der Wahl für Angststörungen, einschließlich PTBS. Allerdings sind seine positiven Wirkungen auf PTBS – wie die einer medikamentösen Behandlung – teilweise, wobei nur ein Drittel der Patienten eine dauerhafte, klinisch bedeutsame Verbesserung zeigt. Eine modulierende Rückkonsolidierung kann gegenüber diesem Ansatz gewisse Vorteile haben. Die Rekonsolidierungsblockade zielt direkt auf die traumatische Erinnerung ab, während die Extinktion versucht, die traumatische Erinnerung durch neues (inhibitorisches) Lernen zu hemmen. Es gibt zwei wichtige Nachteile der Extinktion als Therapie. Erstens, weil die Löschung nur die zugrunde liegende Angsterinnerung hemmt, wird sie sich im Laufe der Zeit spontan erholen. Zweitens ist das Aussterben kontextabhängig. Daher müssen kognitive Verhaltenstherapeuten Wege finden, um Extinktions-basierte Therapien kontextunabhängig und langlebig zu gestalten. Andernfalls gehen im Büro erworbene wohltuende Wirkungen zu Hause oder im Laufe der Zeit verloren. Demgegenüber hat die Rekonsolidierung den theoretischen Vorteil, dass die durch ihre Blockade induzierten Beeinträchtigungen kontextunabhängig und langanhaltend sind. Aus praktischer Sicht erfordert CBT typischerweise Perioden längerer Exposition gegenüber traumatischen Erinnerungen oder gefürchteten Situationen, um das Aussterben zu fördern. Im Falle einer Rückverfestigungsblockade deuten Tierversuche darauf hin, dass eine kürzere Exposition geeigneter ist.

Ein Bericht über eine Fallserie von 15 Patienten, die an verschiedenen psychischen Störungen litten und mit Elektrokrampftherapie (ECT) behandelt wurden, behauptete, dass die Anwendung der ECT während der Reaktivierung einer Erinnerung, Besessenheit oder Halluzination wesentlich effektiver sei. Dies stimmt ungefähr mit der Möglichkeit überein, dass psychiatrische Symptome dazu gebracht werden können, einer Rekonsolidierungsblockade unterzogen zu werden. Die Patienten hatten jedoch eine lange Vorgeschichte von Psychopathologie und ECT-Behandlung, was zusammen mit dem Fehlen quantitativer Ergebnismessungen und geeigneter Kontrollen sichere Schlussfolgerungen ausschloss. Darüber hinaus beinhaltete die Behandlung die Verabreichung von ECT an wache Patienten. Der praktische Vorteil einer pharmakologischen Rückverfestigungsblockade gegenüber einem solchen groben Ansatz liegt auf der Hand.