Un nuovo trattamento per il disturbo da stress cronico post-traumatico (PTSD) con propranololo post-riattivazione

Sfondo storico. Recenti ricerche sugli animali indicano che il recupero riporta un ricordo consolidato, o alcuni aspetti di esso, a uno stato labile dal quale deve essere ristabilizzato per persistere. Questo processo è chiamato riconsolidamento, sebbene non sia identico al consolidamento. Il supporto per il riconsolidamento viene da esperimenti in una varietà di specie che vanno dalle lumache agli esseri umani; in compiti appetitivi, avversi e neutri; e utilizzando un'ampia gamma di approcci, tra cui la somministrazione di farmaci sistemici o localizzati, la manipolazione genica e l'interferenza del nuovo apprendimento. I disturbi della memoria dovuti al riconsolidamento bloccato possono essere di lunga durata. Le menomazioni del riconsolidamento sono distinte dall'estinzione in quanto possono verificarsi anche quando viene utilizzato un processo rinforzato per riattivare la memoria, non mostrano rinnovamento dopo il cambiamento contestuale, possono essere doppiamente dissociate dall'estinzione e avere firme neurochimiche distinte dall'estinzione. Ad oggi c'è stato un solo studio pubblicato e controllato a sostegno del riconsolidamento e del suo blocco negli esseri umani. Quello studio ha comportato l'indebolimento della memoria consolidata di una semplice sequenza motoria presentando una sequenza conflittuale dopo la riattivazione della memoria della sequenza originale.

Secondo un modello traslazionale della patogenesi del disturbo da stress post-traumatico (PTSD), un evento psicologicamente traumatico sovrastimola gli ormoni endogeni dello stress, che a loro volta rafforzano eccessivamente il consolidamento della memoria dell'evento, portando a una memoria eccessivamente potente e persistente che è attivato troppo facilmente, con conseguente ansia e disfunzione. I dati sugli animali e sull'uomo indicano che gli effetti di modulazione della memoria degli ormoni dello stress sono mediati dall'attività noradrenergica nell'amigdala e possono essere contrastati da un bloccante β-adrenergico come il propranololo. La somministrazione di propranololo subito dopo un evento psicologicamente traumatico riduce la forza della sua memoria, come si manifesta in una minore risposta fisiologica durante l'immaginazione mentale guidata dal copione dell'evento misurata 3 mesi dopo, e minori sintomi di PTSD auto-riportati misurati 2 mesi dopo .

Secondo il modello di cui sopra, esiste una finestra di opportunità per influenzare il consolidamento dell'evento traumatico nella memoria a lungo termine. Una volta chiusa questa finestra, la traccia mnestica non è più labile e i β-bloccanti non sarebbero più in grado di esercitare il loro effetto anti-PTSD. Il tentativo di prevenire il disturbo da stress post-traumatico bloccando il consolidamento della memoria traumatica (o alcuni aspetti di esso) è soggetto alla formidabile limitazione che è improbabile che la maggior parte dei casi riceva attenzione clinica fino a molto tempo dopo che questa finestra di opportunità si è chiusa. Nelle persone che hanno sviluppato PTSD, ciò sarebbe accaduto settimane, mesi o anni prima. Tuttavia, se un ricordo traumatico subisce un riconsolidamento quando viene riattivato, ciò potrebbe riaprire la finestra di opportunità per influenzare farmacologicamente il ricordo. La somministrazione post-riattivazione di propranololo potrebbe ridurre la forza di un ricordo traumatico bloccando il riconsolidamento in modo parallelo alla riduzione della sua forza immediatamente dopo il suo verificarsi bloccando il consolidamento. A sostegno di questa possibilità, è stato dimostrato che i ricordi consolidati per compiti avversi negli animali diventano sensibili al β-blocco dopo la riattivazione. In particolare, è stato riscontrato che la somministrazione di propranololo dopo la riattivazione riduce l'evitamento inibitorio e il condizionamento della paura uditiva; quest'ultima svalutazione è rimasta stabile per un mese. Questi risultati dimostrano nei roditori che i ricordi condizionati avversamente quando riattivati ​​diventano sensibili agli effetti del propranololo.

Precedenti studi a supporto della ricerca proposta. In uno studio preliminare, abbiamo utilizzato una tecnica di immaginazione basata su script psicofisiologici convalidati per studiare 19 partecipanti con PTSD cronico derivante da vari eventi psicologicamente traumatici. È stato dimostrato che le risposte fisiologiche durante l'immaginazione traumatica discriminano in modo affidabile PTSD da vittime di traumi psicologici non PTSD, portando all'inclusione del criterio PTSD "reattività fisiologica all'esposizione a segnali interni che simboleggiano o assomigliano a un aspetto dell'evento traumatico" nell'attuale Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quarta edizione (DSM-IV). Ogni partecipante ha descritto l'evento traumatico che ha causato il proprio disturbo da stress post-traumatico; questo è servito a riattivare la memoria traumatica. Immediatamente dopo, il partecipante ha ricevuto 40 mg di propranololo orale a breve durata d'azione seguito 2 ore dopo da 60 mg di propranololo orale a lunga durata d'azione (n = 9) o capsule placebo simili (n = 10), randomizzate e in doppio cieco. Le medie demografiche e psicometriche di gruppo per i due gruppi erano molto simili. Un assistente di ricerca qualificato ha composto sceneggiature che ritraggono l'evento con le stesse parole del partecipante e le ha registrate per la riproduzione in laboratorio.

Una settimana dopo, il partecipante ha ascoltato una registrazione audio del proprio evento traumatico personale nel laboratorio di psicofisiologia e ha immaginato l'evento come se gli stesse accadendo di nuovo, mentre la frequenza cardiaca (FC), la conduttanza cutanea (SC) e il corrugatore sinistro ( sono state misurate le risposte dell'elettromiogramma (EMG) dei muscoli accigliati del viso. La risposta fisiologica complessiva durante l'immaginazione mentale dell'evento traumatico era significativamente inferiore nei partecipanti PTSD che avevano ricevuto propranololo una settimana prima rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo (p multivariato = 0,007). La condizione del farmaco rappresentava un impressionante 49% della varianza nella risposta fisiologica complessiva. Le analisi univariate hanno indicato che le risposte HR e SC, ma non EMG, erano significativamente inferiori nel propranololo rispetto ai partecipanti al placebo. Le risposte medie HR e SC dei partecipanti al placebo erano superiori ai limiti normativi per PTSD (linee tratteggiate), mentre le risposte medie HR e SC dei partecipanti al propranololo erano inferiori ai cut-off normativi PTSD. La media delle risposte EMG di entrambi i gruppi è scesa al di sotto del limite normativo di PTSD. Le dimensioni dell'effetto osservate (in termini di d di Cohen, ovvero la differenza nelle medie di gruppo divise per la deviazione standard aggregata) erano tutte nella direzione prevista. Secondo gli standard convenzionali, queste dimensioni dell'effetto erano molto grandi per SC, grandi per HR, ma piccole per EMG. I risultati psicofisiologici del presente studio insieme a quelli dello studio precedentemente riportato in cui il propranololo è stato somministrato subito dopo l'evento traumatico indicano che il propranololo post-riattivazione ricapitola i suoi effetti sul consolidamento.

I sintomi di PTSD auto-riferiti misurati dall'Impact of Event Scale-Revised hanno mostrato un calo significativo nei partecipanti al propranololo (19%), ma non nei partecipanti al placebo (11%). Tuttavia, l'interazione Gruppo x Tempo non era statisticamente significativa e la dimensione dell'effetto era solo moderata. Certamente il declino dei sintomi di PTSD auto-riportati nel gruppo propranololo era inferiore al "declino" delle risposte fisiologiche durante l'immaginazione traumatica (prendendo le risposte del gruppo placebo come confronto in assenza di una misurazione fisiologica di base). Tuttavia, a causa della loro natura soggettiva, le auto-segnalazioni dei sintomi sono vulnerabili a una serie di fattori potenzialmente confondenti, inclusi effetti della domanda, convinzioni e aspettative di lunga data su se stessi e sulla propria situazione, incorporando i propri sintomi nella propria identità e guadagno secondario. Tutti questi fattori possono rendere più difficile il cambiamento dei self-report rispetto al cambiamento delle risposte fisiologiche, che accedono più direttamente ai cambiamenti nella forza dei ricordi traumatici. Può darsi che qualcosa di più grande di un moderato miglioramento dei sintomi del disturbo da stress post-traumatico sia chiedere troppo a una singola sessione e a una singola dose di propranololo.

Razionale alla base della ricerca proposta. I risultati preliminari sopra descritti suggeriscono che l'uso di bloccanti farmacologici di consolidamento in combinazione con la riattivazione della memoria potrebbe avere importanti implicazioni per la terapia. Attualmente la terapia cognitivo comportamentale (CBT), che fa molto affidamento sull'esposizione e sull'estinzione, è il trattamento psicoterapeutico di scelta per i disturbi d'ansia, incluso il disturbo da stress post-traumatico. Tuttavia, i suoi effetti benefici sul disturbo da stress post-traumatico, come quelli del trattamento farmacologico, sono parziali, con solo un terzo dei pazienti che mostra un miglioramento duraturo e clinicamente significativo. La modulazione del riconsolidamento può avere alcuni vantaggi rispetto a questo approccio. Il blocco del riconsolidamento prende di mira direttamente la memoria traumatica, mentre l'estinzione tenta di inibire la memoria traumatica attraverso un nuovo apprendimento (inibitorio). Ci sono due importanti svantaggi dell'estinzione come terapia. In primo luogo, poiché l'estinzione inibisce solo il ricordo della paura sottostante, tenderà a riprendersi spontaneamente con il passare del tempo. In secondo luogo, l'estinzione dipende dal contesto. Pertanto, i terapeuti cognitivo-comportamentali devono trovare modi per rendere la terapia basata sull'estinzione indipendente dal contesto e di lunga durata. In caso contrario, gli effetti benefici acquisiti in ufficio andranno perduti a casa o nel tempo. Al contrario, il riconsolidamento ha il vantaggio teorico che i danni indotti dal suo blocco sono indipendenti dal contesto e duraturi. Dal punto di vista pratico, la CBT tipicamente richiede periodi di lunga esposizione al ricordo traumatico o alla situazione temuta per promuovere l'estinzione. Nel caso del blocco del riconsolidamento, la ricerca sugli animali suggerisce che un'esposizione più breve è più adatta.

Un rapporto di una serie di casi di 15 pazienti affetti da vari disturbi mentali che sono stati trattati con terapia elettroconvulsivante (ECT) ha affermato che quando l'ECT ​​è stato somministrato durante la riattivazione di un ricordo, un'ossessione o un'allucinazione, era sostanzialmente più efficace. Ciò è approssimativamente coerente con la possibilità che i sintomi psichiatrici possano subire un blocco di riconsolidamento. Tuttavia, i pazienti avevano una lunga storia di psicopatologia e trattamento ECT, che, insieme all'assenza di misure di esito quantitativo e controlli appropriati, precludeva conclusioni definitive. Inoltre, il trattamento prevedeva la somministrazione di ECT ai pazienti svegli. Il vantaggio pratico del blocco del riconsolidamento farmacologico rispetto a un approccio così grossolano è evidente.