Nowatorskie leczenie przewlekłego zespołu stresu pourazowego (PTSD) przy użyciu propranololu po reaktywacji

Tło historyczne. Niedawne badania na zwierzętach wskazują, że odzyskanie przywraca skonsolidowaną pamięć lub niektóre jej aspekty do stanu labilnego, z którego musi zostać ponownie ustabilizowana, aby przetrwać. Proces ten nazywany jest rekonsolidacją, chociaż nie jest tożsamy ​​z konsolidacją. Wsparcie dla rekonsolidacji pochodzi z eksperymentów na różnych gatunkach, od ślimaków po ludzi; w zadaniach apetycznych, awersyjnych i neutralnych; oraz przy użyciu szerokiego zakresu podejść, w tym ogólnoustrojowego lub miejscowego podawania leków, manipulacji genami i ingerencji przez nowe uczenie się. Upośledzenie pamięci spowodowane zablokowaną rekonsolidacją może być długotrwałe. Zaburzenia rekonsolidacji różnią się od wyginięcia tym, że mogą wystąpić nawet wtedy, gdy wzmocniona próba jest używana do reaktywacji pamięci, nie wykazują odnowienia po zmianie kontekstu, mogą być podwójnie oddzielone od wyginięcia i mają wyraźne sygnatury neurochemiczne od wyginięcia. Do tej pory opublikowano tylko jedno, kontrolowane badanie potwierdzające rekonsolidację i jej blokadę u ludzi. Badanie to polegało na osłabieniu skonsolidowanej pamięci prostej sekwencji motorycznej poprzez przedstawienie sprzecznej sekwencji po reaktywacji pamięci pierwotnej sekwencji.

Zgodnie z translacyjnym modelem patogenezy zespołu stresu pourazowego (PTSD), traumatyczne zdarzenie psychiczne nadmiernie stymuluje endogenne hormony stresu, które z kolei nadmiernie wzmacniają konsolidację pamięci zdarzenia, prowadząc do nadmiernie silnej i trwałej pamięci, która jest zbyt łatwo aktywowane, co w konsekwencji prowadzi do niepokoju i dysfunkcji. Dane na zwierzętach i ludziach wskazują, że w modulującym pamięć działaniu hormonów stresu pośredniczy aktywność noradrenergiczna w ciele migdałowatym i można temu przeciwdziałać za pomocą beta-blokera, takiego jak propranolol. Podanie propranololu bezpośrednio po traumatycznym zdarzeniu psychicznym zmniejsza siłę jego pamięci, co objawia się słabszą reakcją fizjologiczną podczas opartego na skryptach mentalnego wyobrażania zdarzenia mierzonego 3 miesiące później oraz niższymi zgłaszanymi przez siebie objawami PTSD mierzonymi 2 miesiące później .

Zgodnie z powyższym modelem istnieje szansa na wpłynięcie na utrwalenie zdarzenia traumatycznego w pamięci długotrwałej. Po zamknięciu tego okna ślad pamięci nie jest już nietrwały, a β-blokery nie będą już w stanie wywierać działania przeciw PTSD. Próba zapobiegania PTSD poprzez blokowanie konsolidacji traumatycznej pamięci (lub niektórych jej aspektów) podlega ogromnemu ograniczeniu, ponieważ jest mało prawdopodobne, aby większość przypadków otrzymała pomoc kliniczną długo po zamknięciu tego okna możliwości. U osób, u których rozwinął się zespół stresu pourazowego, miało to miejsce tygodnie, miesiące lub lata wcześniej. Jednakże, jeśli traumatyczne wspomnienie ulegnie rekonsolidacji po reaktywacji, może to ponownie otworzyć okno możliwości farmakologicznego wpływania na pamięć. Poreaktywacyjne podawanie propranololu może zmniejszać siłę traumatycznego wspomnienia poprzez blokowanie rekonsolidacji w sposób równoległy do ​​zmniejszania jego siły bezpośrednio po jego wystąpieniu poprzez blokowanie konsolidacji. Na poparcie tej możliwości wykazano, że skonsolidowane wspomnienia zadań awersyjnych u zwierząt stają się wrażliwe na blokadę β po reaktywacji. W szczególności stwierdzono, że podawanie propranololu po reaktywacji zmniejsza hamujące unikanie i słuchowe warunkowanie strachu; ta ostatnia utrata wartości była stabilna przez jeden miesiąc. Wyniki te pokazują u gryzoni, że awersyjnie uwarunkowane wspomnienia po reaktywacji stają się wrażliwe na działanie propranololu.

Wcześniejsze badania wspierające proponowane badania. We wstępnym badaniu zastosowaliśmy zweryfikowaną psychofizjologiczną technikę obrazowania opartą na skryptach, aby zbadać 19 uczestników z przewlekłym PTSD wynikającym z różnych psychologicznie traumatycznych wydarzeń. Wykazano, że reakcje fizjologiczne podczas traumatycznych obrazów niezawodnie odróżniają PTSD od ofiar urazów psychicznych innych niż PTSD, co prowadzi do włączenia kryterium PTSD „reaktywność fizjologiczna po wystawieniu na wewnętrzne bodźce, które symbolizują lub przypominają aspekt traumatycznego wydarzenia” w obecnym Podręcznik diagnostyczno-statystyczny zaburzeń psychicznych, wydanie czwarte (DSM-IV). Każdy uczestnik opisał traumatyczne wydarzenie, które spowodowało u niego zespół stresu pourazowego; służyło to reaktywacji traumatycznej pamięci. Bezpośrednio po tym uczestnik otrzymał doustnie 40 mg krótko działającego propranololu, a następnie 2 godziny później doustnie 60 mg długo działającego propranololu (n = 9) lub podobne kapsułki placebo (n = 10), randomizowane i podwójnie ślepe. Średnie demograficzne i psychometryczne grup dla obu grup były bardzo podobne. Przeszkolony asystent naukowy tworzył scenariusze opisujące zdarzenie własnymi słowami uczestnika i nagrywał je do odtworzenia w laboratorium.

Tydzień później uczestnik wysłuchał nagrania dźwiękowego swojego osobistego traumatycznego wydarzenia w laboratorium psychofizjologicznym i wyobraził sobie to wydarzenie tak, jakby przydarzyło mu się ponownie, podczas gdy tętno (HR), przewodnictwo skóry (SC) i lewy marszczący brwi ( mięśnia marszczącego brwi) zmierzono odpowiedzi elektromiogramu (EMG). Ogólna reakcja fizjologiczna podczas mentalnego wyobrażania traumatycznego wydarzenia była istotnie mniejsza u uczestników PTSD, którzy otrzymali propranolol tydzień wcześniej w porównaniu z tymi, którzy otrzymali placebo (wieloczynnikowe p = 0,007). Warunki związane z lekiem stanowiły imponujące 49% wariancji ogólnej odpowiedzi fizjologicznej. Jednoczynnikowe analizy wykazały, że odpowiedzi HR i SC, ale nie EMG, były znacznie mniejsze w przypadku propranololu w porównaniu z uczestnikami placebo. Średnie odpowiedzi HR i SC uczestników placebo były powyżej normatywnych wartości granicznych dla PTSD (linie przerywane), podczas gdy średnie odpowiedzi HR i SC uczestników propranololu były poniżej normatywnych wartości granicznych PTSD. Średnie odpowiedzi EMG w obu grupach spadły poniżej normatywnej granicy PTSD. Obserwowane rozmiary efektu (w kategoriach d Cohena, tj. różnicy średnich grupowych podzielonych przez połączone odchylenie standardowe) były zgodne z przewidywanym kierunkiem. Według konwencjonalnych standardów te rozmiary efektów były bardzo duże dla SC, duże dla HR, ale małe dla EMG. Wyniki psychofizjologiczne niniejszego badania wraz z wynikami wcześniej opisanego badania, w którym propranolol był podawany bezpośrednio po traumatycznym zdarzeniu, wskazują, że propranolol po reaktywacji podsumowuje jego wpływ na konsolidację.

Objawy PTSD zgłaszane przez samych siebie, mierzone poprawioną Skalą Wpływu Zdarzeń, wykazały znaczny spadek u uczestników propranololu (19%), ale nie u uczestników placebo (11%). Jednak interakcja Grupa x Czas nie była istotna statystycznie, a wielkość efektu była jedynie umiarkowana. Z pewnością spadek zgłaszanych przez siebie objawów PTSD w grupie otrzymującej propranolol był mniejszy niż „spadek” reakcji fizjologicznych podczas traumatycznych obrazów (biorąc odpowiedzi grupy placebo jako porównanie przy braku podstawowego pomiaru fizjologicznego). Jednak ze względu na swój subiektywny charakter samoopis objawów jest podatny na szereg potencjalnie zakłócających czynników, w tym efekty popytu, długotrwałe przekonania i oczekiwania dotyczące siebie i swojej sytuacji, włączanie objawów do własnej tożsamości i korzyści wtórne. Wszystkie te czynniki mogą utrudniać zmianę samooceny niż zmianę reakcji fizjologicznych, które mają bardziej bezpośredni dostęp do zmian w sile traumatycznych wspomnień. Może się zdarzyć, że cokolwiek większego niż umiarkowana poprawa objawów PTSD to zbyt wiele, aby prosić o pojedynczą sesję i pojedynczą dawkę propranololu.

Uzasadnienie proponowanych badań. Wstępne wyniki opisane powyżej sugerują, że stosowanie farmakologicznych blokerów konsolidacji w połączeniu z reaktywacją pamięci może mieć istotne implikacje dla terapii. Obecnie terapia poznawczo-behawioralna (CBT), która w dużym stopniu opiera się na ekspozycji i wygaszaniu, jest psychoterapeutyczną terapią z wyboru w przypadku zaburzeń lękowych, w tym PTSD. Jednak jego korzystny wpływ na PTSD - podobnie jak w przypadku leczenia farmakologicznego - jest częściowy, a tylko jedna trzecia pacjentów wykazuje trwałą, znaczącą klinicznie poprawę. Modulowana rekonsolidacja może mieć pewne zalety w porównaniu z tym podejściem. Blokada rekonsolidacji celuje bezpośrednio w traumatyczną pamięć, podczas gdy wygaszanie próbuje zahamować traumatyczną pamięć poprzez nowe (hamujące) uczenie się. Wygaszanie jako terapia ma dwie ważne wady. Po pierwsze, ponieważ wygaśnięcie tylko hamuje leżącą u podstaw pamięć strachu, będzie ona miała tendencję do spontanicznego powrotu do zdrowia wraz z upływem czasu. Po drugie, wygaszanie jest zależne od kontekstu. Dlatego terapeuci behawioralni poznawczo-behawioralni muszą znaleźć sposoby na to, aby terapia oparta na wygasaniu była niezależna od kontekstu i długotrwała. W przeciwnym razie korzystne efekty nabyte w gabinecie zostaną utracone w domu lub z czasem. Natomiast rekonsolidacja ma teoretyczną zaletę polegającą na tym, że upośledzenia wywołane jej blokadą są niezależne od kontekstu i długotrwałe. Z praktycznego punktu widzenia CBT zazwyczaj wymaga okresów długotrwałego narażenia na traumatyczne wspomnienie lub sytuację, której się obawiano, aby sprzyjać wyginięciu. W przypadku blokady rekonsolidacji badania na zwierzętach sugerują, że krótsza ekspozycja jest bardziej odpowiednia.

Raport z serii przypadków 15 pacjentów cierpiących na różne zaburzenia psychiczne, którzy byli leczeni terapią elektrowstrząsami (ECT), wykazał, że gdy EW zastosowano podczas reaktywacji wspomnienia, obsesji lub halucynacji, było znacznie bardziej skuteczne. Jest to z grubsza zgodne z możliwością, że objawy psychiatryczne mogą zostać poddane blokadzie rekonsolidacji. Jednak pacjenci mieli długą historię psychopatologii i leczenia EW, co wraz z brakiem ilościowych pomiarów wyników i odpowiednich kontroli wykluczało jednoznaczne wnioski. Ponadto leczenie polegało na podawaniu EW przytomnym pacjentom. Praktyczna przewaga farmakologicznej blokady rekonsolidacji nad tak rażącym podejściem jest oczywista.