Diagnostika a léčba rezistentní hypertenze, prevalence a prognóza (doublepres)

Hypertenze je stále celosvětově jedním z hlavních rizikových faktorů kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění, kterým lze předejít, včetně ischemické choroby srdeční, srdečního selhání a poškození ledvin. Přestože znalosti o hypertenzi a dostupnost účinných antihypertenzních léků v posledních letech dramaticky pokročily, míra nekontrolované hypertenze (dosáhla 90 %) zůstává v Číně vysoká[1]. U pacientů s nekontrolovanou hypertenzí bylo hlášeno, že 8,9 % u všech jedinců s hypertenzí a 12,8 % v populaci léčené hypertenzními léky[2] je připisováno rezistentní hypertenzi. Rezistentní hypertenze byla definována AHA jako vysoký krevní tlak (BP) i přes vhodné zásahy do životního stylu a léčbu třemi nebo více různými typy antihypertenziv v optimální dávce, včetně alespoň jednoho diuretika[3,4] nebo dosažení adekvátní kontroly TK s optimálními dávkami 4 a více antihypertenziv.

V současnosti není k dispozici mnoho specificky navržených prospektivních výzkumů týkajících se rezistentní hypertenze. Prevalence rezistentní hypertenze není dobře stanovena a většina znalostí o rezistentní hypertenzi pochází z průřezových analýz a klinických studií. U pacientů s rezistentní hypertenzí se očekávalo poškození cílového serveru a horší prognóza než u pacientů, kteří nejsou rezistentní, ale nejsou dobře stanoveni ani v literatuře[2].

Účelem této studie je zjistit prevalenci rezistentní hypertenze zjištěnou systémovým vyšetřením a optimální léčbou antihypertenzivy v komunitní populaci a na klinice, jakož i prognózu u pacientů s rezistentní hypertenzí ve srovnání s těmi, kteří jsou nerezistentní.

Subjekty: Celkem 9638 pacientů s hypertenzí bylo přijato 31. prosince 2015, 50 % z 5 komunitních screeningů, 50 % z po sobě jdoucích klinik hypertoniků. Očekávaná míra rezistentní hypertenze je u hypertenzní populace 6 %.

Cíle:

1. Skutečná prevalence rezistentní hypertenze Aby bylo možné získat skutečnou zátěž rezistentní hypertenze, byla použita jednotná definice rezistentní hypertenze, definice AHA[4], „vysoký krevní tlak (TK) zůstal i přes vhodné zásahy do životního stylu a léčbu tří resp. více různých typů antihypertenziv v optimální dávce, včetně alespoň jednoho diuretika nebo dosažení adekvátní kontroly TK optimálními dávkami 4 a více antihypertenziv.

   1. K vyloučení pseudorezistentní hypertenze
   2. Aby nedošlo k nepřesnému měření krevního tlaku

   3. Ujistit se, že jak pacienti, tak lékaři dodržují léčebné plány a intervence v oblasti životního stylu. Lékaři dodržují pokyny a aktivně sledují adekvátní krevní tlak pro své pacienty. Devadesát procent pacientů užívá doporučené optimální denní dávky svých antihypertenziv při sledování po dobu 6 měsíců a také více než 85 % po dobu 2 let (v současnosti méně než 50 %) Výskyt rezistentní hypertenze DOPORUČENÍ LÉČBY Toto je praktické klinická studie, ve studii nebudou testována žádná specifická antihypertenziva. Antihypertenziva jsou vybírána podle pokynů.

      Délka léčby: šest měsíců intenzivní léčby (optimální dávka a typ léků), krevní tlak nedosahuje cíle.

      Léčba sekundárních příčin hypertenze je doporučována příslušným specialistům.

      Vždy jsou podporovány vhodné zásahy do životního stylu:

      Nefarmakologická léčba:

      Zvrat faktorů životního stylu přispívajících k rezistenci na léčbu,

      • Doporučuje se dodržovat DASH dietu, dietu s nízkým obsahem soli (ideální cíl < 100 mEq sodíku/24 h, hodnoceno 24hodinovým sběrem moči), dietu s nízkým obsahem tuku a vysokým obsahem vlákniny,
      • hubnutí při obezitě nebo nadváze,
      • umírněný příjem alkoholu na ne více než dvě sklenice denně pro muže a jeden drink pro ženy nebo osoby s nižší hmotností,
      • odvykání kouření,
      • pravidelná fyzická aktivita.

      Optimální farmakologická terapie

      Medikamentózní léčba rezistentní hypertenze:

      • Diuretika: Obvykle užívající thiazid, u pacientů s odhadovanou glomerulární filtrací < 40 ml/min na m2 (plocha povrchu těla), thiazidová diuretika se stávají méně účinnými a místo nich by měla být použita kličková diuretika, jako je furosemid, který vyžaduje dávkování alespoň dvakrát denně kvůli jeho krátkému poločasu rozpadu.
      • Antagonisté aldosteronu, přídavná léčba k použití u rezistentní hypertenze: spironolakton 25 mg jednou denně.
      • Aby se dosáhlo lepší adherence k antihypertenzní medikamentózní léčbě a lepších antihypertenzních účinků a méně vedlejších účinků, doporučuje se používat kombinovanou medicínu a použití kombinací těchto tříd se řídí pokyny a doporučením ASH (2011), ale toto je volba pacientů a lékaři.
      • Renální denervace s katetrizační radiofrekvenční ablací se v této studii neprovádí.
   4. Aby se vyloučil efekt bílého pláště: Bylo hlášeno, že 20–30 % pacientů se zjevně rezistentní hypertenzí, kteří byli doporučeni k ambulantnímu monitorování TK, mají ve skutečnosti normální hodnoty TK[5]. Pokud mají pacienti vyšší hodnoty TK než 140 nad 90 mmHg při měření lékařem než při hodnocení doma nebo pomocí AMBP (ambulantní monitorování krevního tlaku), což se nazývá hypertenze bílého pláště. Pacienti s hypertenzí bílého pláště mají méně závažné poškození cílových orgánů a kardiovaskulární riziko než pacienti s přetrvávajícím zvýšeným krevním tlakem při ambulantním monitorování.

   5. Zvrácení faktorů životního stylu přispívajících k vysokému krevnímu tlaku.

      • Obezita
      • Vysoký příjem soli v potravě (kontrolovaný na 6 gramů denně, jak jen je to možné).
      • Rozpoznání a vyhýbání se dalším společným faktorům, jako je užívání nesteroidních protizánětlivých léků, hormony perorální antikoncepce
      • Rozpoznání a léčba progresivního poškození ledvin.

   6. Pečlivě vyloučit potenciální reverzibilní příčiny hypertenze anamnézou, fyzikálním vyšetřením, biochemickým hodnocením a/nebo neinvazivním zobrazením. Pokud je diagnostikována, je sekundární hypertenze podána příslušná terapie:

      • Spánková apnoe
      • Primární aldosteronismus, hlášená prevalence přibližně 20 % u rezistentní hypertenze[6]
      • Renální parenchymální onemocnění a stenóza renální arterie
      • Koarktace aorty
      • Cushingův syndrom
      • Feochromocytom
   7. Biochemické hodnocení, včetně sérového sodíku, draslíku, glukózy a kreatininu (clearance kreatininu); plazmatická aktivita aldosteronu a reninu.
   8. 24hodinový sběr moči k odhadu dietárního vylučování sodíku, draslíku a aldosteronu. Vyšetření metanefrinů/katecholaminů v moči nebo plazmě je indikováno pouze při podezření na feochromocytom
   9. Neinvazivní zobrazování je povinné, pokud existuje podezření na stenózu renální arterie, adenom/nádor nadledvin, parenchymální onemocnění ledvin nebo koarktaci aorty

2. Cílové poškození rezistentní hypertenze:

   1. hypertrofie levé komory: EKG a echokardiografie
   2. onemocnění periferních tepen: ABI, karotida
   3. funkce ledvin: mikroalbumin v moči, cystatin C, kreatinin eGFR
   4. ischemická choroba srdeční
   5. Mrtvice
3. Prognóza: těžké koncové body: akutní koronární syndrom (včetně nestabilní anginy pectoris, fatální a nefatální infarkt myokardu), mrtvice, smrt ze všech příčin, kardiovaskulární smrt

Hlavní úpravy takto:

1. Stav náboru: 31. července 2015 bylo přijato celkem 9 638 pacientů s hypertenzí. Aby byla pozorována rezistence na léčbu, bylo zapotřebí více než 6měsíčního léčebného období, takže nábor byl odložen na 31. prosince 2015 a léčení rezistentní hypertonici byli diagnostikováni po plné dávce antihypertenzní léčby po dobu 6 měsíců nebo déle (do 31. prosince ,2015).

2. Cílová doba sledování: podle upraveného protokolu PI a vědeckého výboru studie a schváleného etickou komisí byla tato studie rozdělena do dvou fází:

   Fáze 1: studie prevalence léčené rezistentní hypertenze do 31. prosince 2015.

   Stádium 2: sledování bylo prodlouženo o 3 roky, aby se prozkoumala asociace genetických rizikových faktorů a také farmakoepigenomických změn enzymů metabolismu souvisejících s antihypertenzivy a receptorů léčiv s klinickými fenotypy, včetně primárních klinických koncových bodů, celkové smrti, kardiovaskulární smrti, akutní infarkt myokardu, mrtvice; sekundární klinické příhody: míra rezistentní hypertenze, poškození cílových orgánů, hypertrofie levé komory, chronické onemocnění ledvin. Finanční financování podpořila společnost Qingdao HuangHai pharmaceutical.co., LTD.

3. Zásah

Vzhledem k tomu, že se jedná o praktickou klinickou studii, bylo pacientům povoleno užívat jakákoli následující antihypertenziva a úprava dávkování byla založena na klinických studiích citovaných JNC a také na doporučení v JAMA[7].

• Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu: Captopril, Benazepril, Enalapril, Perindopril, Lisinopril
• Antagonisté receptoru angiotenzinu II: Candesartan Cilexetil, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan a Olmesartan
• β-blokátory: Atenolol, Metoprolol, Bisolol
• Blokátory kalciových kanálů: Nifedipin, Amlodipin
• Diuretika: hydrochlorothiazid, indapamid

Hypertenze rezistentní na léčbu byla definována jako krevní tlak stále vyšší než 140/nebo vyšší než 90 mm Hg po užívání 3 různých tříd antihypertenziv po dobu 6 měsíců nebo déle než 6 měsíců, včetně jednoho diuretika, jako je hydrochlorothiazid nebo indapamid, nebo užívání 4 a více než 4 různé třídy antihypertenziv.

Ve fázi 1 studie jsme zkoumali prevalenci léčené rezistentní hypertenze. Mechanismus léčené rezistentní hypertenze však nebyl objasněn. Předchozí studie ukázala, že celkem 248 metabolických drah léčiv se známým zapojením CYP. Z 57 domněle funkčních lidských CYP je za biotransformaci většiny cizorodých látek, včetně 70–80 % všech léčiv v klinickém použití, odpovědných pouze asi tucet enzymů, které patří do rodin CYP1, 2 a 3[8]. Předpokládali jsme, že rezistence je výsledkem buď epigenomických modifikací genu kódujícího enzymy související s metabolismem léčiv a genu kódujícího receptory léčiv nebo genomových variant pro kardiovaskulární onemocnění (poskytnuté studie GWAS).

K ověření naší hypotézy jsme navrhli epigenomicky modifikované cíle jako metylaci DNA genu kódujícího enzymy metabolismu a receptory antihypertenziv. Cíl-1 je CYP2D6, podílí se na čtvrtině celkového metabolismu klinicky používaných léčiv, 40 % z nich se používá k léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Dalšími důležitými cíli enzymů CYP 450 zapojenými do kardiovaskulárního metabolismu léčiv jsou rodina CYP3A, rodina CYP2C[8].

V epigenomické studii bylo pacientům povoleno užívat kterýkoli z následujících antihypertenziv a úprava dávkování byla založena na klinických studiích citovaných JNC-7 a doporučení v JAMA[7]. Byla použita následující antihypertenzní terapie.

• Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu: Captopril, Benazepril, Enalapril, Perindopril, Lisinopril.
• Antagonisté receptoru angiotenzinu II: Candesartan Cilexetil, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan a Olmesartan.
• β-blokátory: Atenolol, Metoprolol, Bisolol.
• Blokátory kalciových kanálů: Nifedipin, Amlodipin.
• Diuretika: hydrochlorothiazid, indapamid.

Vzorek: Periferní bílé krvinky.

Sběr vzorků：Před antihypertenzivy, stejně jako 1., 2., 3. rok na antihypertenzní medikamentózní terapii (Časová řada s neekvivalentním uspořádáním kontrolních skupin (design více časových řad).