Diagnose og behandling af resistent hypertension, prævalensen og prognosen (doublepres)

Hypertension er stadig en af ​​de væsentligste forebyggelige risikofaktorer for hjerte-kar- såvel som cerebrovaskulære sygdomme globalt, herunder iskæmisk hjertesygdom, hjertesvigt og nyreinsufficiens. På trods af viden om hypertension og tilgængeligheden af ​​effektive antihypertensive medicin er steget dramatisk i de senere år, er antallet af ukontrolleret hypertension (nåede 90%) fortsat høj i Kina[1]. Blandt dem med ukontrolleret hypertension er det blevet rapporteret, at 8,9 % af alle personer med hypertension og 12,8 % i den hypertensive lægemiddelbehandlede befolkning[2] tilskrives resistent hypertension. Resistent hypertension er blevet defineret af AHA som forhøjet blodtryk (BP) på trods af passende livsstilsinterventioner og behandling af tre eller flere forskellige typer antihypertensiva med optimal dosis, herunder mindst ét ​​diuretika[3,4] eller opnåelse af tilstrækkelig blodtrykskontrol med optimale doser af 4 eller flere antihypertensiva.

På nuværende tidspunkt er der ikke mange specifikt designede prospektive undersøgelser vedrørende resistent hypertension tilgængelige. Forekomsten af ​​resistent hypertension er ikke veletableret, og det meste af viden om resistent hypertension stammer fra tværsnitsanalyser og kliniske forsøg. Patienter med resistent hypertension har været forventet at have servermålskade og dårligere prognose end dem, der er ikke-resistente, men heller ikke veletableret i litteraturen[2].

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme prævalensen af ​​resistent hypertension konstateret med systemisk undersøgelse og optimal behandling med antihypertensive lægemidler i samfundspopulationer og klinik samt prognosen blandt patienter med resistent hypertension sammenlignet med dem, der er ikke-resistente.

Forsøgspersoner: I alt 9638 patienter med hypertension blev rekrutteret den 31. december 2015, 50 % fra 5 lokalsamfundsscreening, 50 % fra på hinanden følgende klinikhypertensive patienter. Den forventede forekomst af resistent hypertension er 6% i hypertensive populationer.

Mål:

1. Sand forekomst af resistent hypertension For at opnå den sande byrde af resistent hypertension blev der anvendt en ensartet definition af resistent hypertension, AHA definition[4], "højt blodtryk (BP) forblev på trods af passende livsstilsinterventioner og behandling af tre eller flere forskellige typer antihypertensiva i optimal dosis, herunder mindst ét ​​diuretika eller opnåelse af tilstrækkelig BP-kontrol med optimale doser på 4 eller flere antihypertensiva.

   1. For at udelukke pseudoresistent hypertension
   2. For at undgå unøjagtig måling af blodtryk

   3. For at sikre, at både patienter og læger overholder terapeutiske planer og livsstilsinterventioner. Lægerne overholder retningslinjer og forfølger aktivt et tilstrækkeligt blodtryk til deres patienter. Halvfems procent af patienterne tager anbefalede optimale daglige doser af deres antihypertensive medicin ved opfølgning i 6 måneder samt mere end 85 % i 2 år (mindre end 50 % på nuværende tidspunkt) Forekomst af resistent hypertension BEHANDLINGSANBEFALINGER Dette er en praktisk kliniske forsøg, ingen specifikke antihypertensiva vil blive testet i forsøget. De antihypertensive lægemidler er udvalgt i henhold til retningslinjer.

      Behandlingsvarighed: seks måneders intensiv behandling (optimal dosis og type lægemidler), blodtrykket når ikke målet.

      Behandlingen af ​​sekundære årsager til hypertension henvises til relevante specialister.

      Passende livsstilsinterventioner tilskyndes altid:

      Ikke-farmakologisk behandling:

      Tilbageførsel af livsstilsfaktorer, der bidrager til behandlingsresistens,

      • DASH diæt opfordres til at følge en diæt med lavt saltindhold (ideelt mål < 100 mEq natrium/24 timer, evalueret med 24 timers urinopsamling), diæt med lavt fedtindhold og højt fiberindhold,
      • vægttab, hvis du er overvægtig eller overvægtig,
      • moderat alkoholindtag til højst to drinks om dagen for mænd og én drink for kvinder eller lettere vægtige personer,
      • Rygestop,
      • regelmæssig fysisk aktivitet.

      Optimal farmakologisk terapi

      Medikamentel behandling af resistent hypertension:

      • Diuretika: Normalt tager thiazid, blandt patienter med en estimeret glomerulær filtration < 40 ml/min pr. m2 (kropsoverfladeareal), bliver thiaziddiuretika mindre effektive, og loop-diuretika bør anvendes i stedet, såsom furosemid, som skal doseres mindst to gange dagligt på grund af dens korte halveringstid.
      • Aldosteronantagonister, tillægsbehandling til brug ved resistent hypertension: spironolacton 25 mg én gang dagligt.
      • For at få bedre overholdelse af antihypertensiv lægemiddelbehandling, og bedre antihypertensive virkninger og færre bivirkninger, opfordres kombinationsmedicin til brug, og brugen af ​​hvilke klassekombinationer følger retningslinjer og ASH-anbefaling(2011), men dette er patienternes valg og læger.
      • Renal denervering med kateterbaseret radiofrekvensablation udføres ikke i dette forsøg.
   4. For at udelukke white-coat-effekt: Det er blevet rapporteret, at 20%-30% af patienter med tilsyneladende resistent hypertension, der henvises til ambulatorisk BP-monitorering, faktisk har normale BP-aflæsninger[5]. Når patienter har højere BP-niveauer end 140 over 90 mmHg når det måles af lægen, end når det vurderes hjemme eller med AMBP (ambulatorisk overvågning af blodtryk), som kaldes white-coat hypertension. Patienter med white-coat hypertension har mindre alvorlige målorganskader og kardiovaskulær risiko end patienter med vedvarende forhøjet blodtryk i ambulatorisk overvågning.

   5. Reversering af medvirkende livsstilsfaktorer til forhøjet blodtryk.

      • Fedme
      • Højt saltindtag i kosten (kontrolleret til 6 gram dagligt som muligt, som vi kan).
      • Anerkendelse og undgåelse af andre almindelige medvirkende faktorer såsom brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, orale præventionshormoner
      • Anerkendelse og behandling af progressiv nyreinsufficiens.

   6. Omhyggeligt at udelukke de potentielle reversible årsager til hypertension ved sygehistorie, fysisk undersøgelse, biokemisk evaluering og/eller ikke-invasiv billeddannelse. Hvis diagnosticeret, gives relevant terapi til den sekundære hypertension:

      • Søvnapnø
      • Primær aldosteronisme, rapporteret prævalens på cirka 20 % i resistent hypertension[6]
      • Renal parenkymal sygdom og nyrearteriestenose
      • Aorta koarktation
      • Cushings syndrom
      • Fæokromocytom
   7. Biokemisk evaluering, herunder serumnatrium, kalium, glucose og kreatinin (kreatininclearance); plasmaaldosteron- og reninaktivitet.
   8. 24-timers urinopsamling for at estimere diætudskillelse af natrium, kalium og aldosteron. Test for urin- eller plasmametanephriner/katekolaminer er kun indiceret, når der er mistanke om fæokromocytom
   9. Ikke-invasiv billeddannelse er obligatorisk, når der er mistanke om nyrearteriestenose, binyreadenom/tumor, parenkymal nyresygdom eller aorta-koarktation

2. Målskader af resistent hypertension:

   1. venstre ventrikel hypertrofi: EKG og ekkokardiografi
   2. perifer arteriesygdom: ABI, carotis
   3. nyrefunktion: mikroalbumin i urinen, cystatin C, kreatinin eGFR
   4. koronar hjertesygdom
   5. Slag
3. Prognose: hårde endepunkter: akut koronarsyndrom (inklusive ustabil angina, fatalt og ikke-fatalt myokardieinfarkt), slagtilfælde, alle forårsager død, kardiovaskulær død

Større ændringer som følger:

1. Rekrutteringsstatus: i alt 9638 patienter med hypertension blev rekrutteret den 31. juli 2015. For at observere behandlingsresistensen var der behov for mere end 6 måneders behandlingsperiode, så rekrutteringen blev udskudt til 31. december 2015, og behandlede resistente hypertensive patienter blev diagnosticeret efter fulddosis antihypertensiv behandling i 6 måneder eller mere (til 31. december) ,2015).

2. Målopfølgningsvarighed: i henhold til den modificerede protokol af PI og den videnskabelige komité for undersøgelsen og godkendt af den etiske komité, er denne undersøgelse blevet opdelt i to faser:

   Trin 1: Undersøg forekomsten af ​​behandlet resistent hypertension til 31. december 2015.

   Fase-2: opfølgning blev forlænget i 3 år for at undersøge sammenhængen mellem genetiske risikofaktorer såvel som farmakoepigenomiske ændringer i antihypertensive lægemiddelrelaterede metabolismeenzymer og lægemiddelreceptorer med kliniske fænotyper, herunder primære kliniske endepunkter, total død, kardiovaskulær død, akut myokardieinfarkt, slagtilfælde; sekundære kliniske hændelser: rate af resistent hypertension, målorganskade, venstre ventrikulær hypertrofi, kronisk nyresygdom. Finansiel finansiering blev støttet af Qingdao HuangHai pharmaceutical.co., LTD.

3. Intervention

Da dette er praktiske kliniske forsøg, fik patienterne lov til at modtage følgende antihypertensiva, og dosisjustering var baseret på JNC-citerede kliniske forsøg og også anbefalingen i JAMA[7].

• Angiotensin-konverterende enzymhæmmere: Captopril, Benazepril, Enalapril, Perindopril, Lisinopril
• Angiotensin II-receptorantagonister: Candesartan Cilexetil, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan og Olmesartan
• β-blokkere: Atenolol, Metoprolol, Bisolol
• Calciumkanalblokkere: Nifedipin, Amlodipin
• Diuretika: Hydrochlorthiazid, Indapamid

Behandlingsresistent hypertension blev defineret som, at blodtrykket stadig var over 140/eller over 90 mm Hg efter indtagelse af 3 forskellige klasser af antihypertensiva i 6 måneder eller mere end 6 måneder, inklusive et diuretika såsom hydrochlorthiazid eller indapamid eller indtagelse af 4 eller mere end 4 forskellige klasser af antihypertensiva.

I fase 1-undersøgelsen undersøgte vi forekomsten af ​​behandlet-resistent hypertension. Men mekanismen for behandlet-resistent hypertension er ikke blevet afklaret. Tidligere undersøgelse viste, at i alt 248 stofskifteveje med kendt CYP-involvering. Af 57 formodet funktionelle humane CYP'er er kun omkring et dusin enzymer, der tilhører CYP1-, 2- og 3-familierne, ansvarlige for biotransformationen af ​​de fleste fremmede stoffer, herunder 70%-80% af alle lægemidler i klinisk brug[8]. Vi antog, at resistensen skyldes enten de epigenomiske modifikationer af genet, der koder for enzymerne relateret til lægemiddelmetabolisme og genet, der koder for lægemiddelreceptorer eller genomiske varianter for hjerte-kar-sygdomme (GWAS-undersøgelser leveres).

For at teste vores hypotese foreslog vi de epigenomiske modificerede mål som DNA-methylering af genet, der koder for metabolismeenzymer og receptorer af antihypertensive lægemidler. Target-1 er CYP2D6, involveret i en fjerdedel af den samlede kliniske stofmetabolisme, 40% af dem bruges til at behandle hjerte-kar-sygdomme. Andre vigtige CYP 450-enzymer, der er involveret i kardiovaskulær lægemiddelmetabolisme, er CYP3A-familien, CYP2C-familien[8].

Til epigenomisk undersøgelse fik patienterne lov til at modtage et af de følgende antihypertensiva, og dosisjustering var baseret på de JNC-7 citerede kliniske forsøg og anbefalingen i JAMA[7]. Følgende antihypertensiv terapi blev anvendt.

• Angiotensin-konverterende enzymhæmmere: Captopril, Benazepril, Enalapril, Perindopril, Lisinopril.
• Angiotensin II-receptorantagonister: Candesartan Cilexetil, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan og Olmesartan.
• β-blokkere: Atenolol, Metoprolol, Bisolol.
• Calciumkanalblokkere: Nifedipin, Amlodipin.
• Diuretika: Hydrochlorthiazid, Indapamid.

Prøve: Perifere hvide blodlegemer.

Prøveindsamling: Før antihypertensive lægemidler, samt år 1, 2, 3 på antihypertensiv lægemiddelbehandling (tidsserier med ikke-ækvivalente kontrolgruppedesigns (multiple time series design).