Die Diagnose und Behandlung der resistenten Hypertonie, die Prävalenz und die Prognose (doublepres)

Bluthochdruck ist nach wie vor einer der wichtigsten vermeidbaren Risikofaktoren für kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen weltweit, einschließlich ischämischer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz und Nierenfunktionsstörung. Obwohl das Wissen über Bluthochdruck und die Verfügbarkeit wirksamer blutdrucksenkender Medikamente in den letzten Jahren dramatisch Fortschritte gemacht haben, bleibt die Rate unkontrollierter Bluthochdruck (erreicht 90 %) in China hoch[1]. Unter den Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck wurde berichtet, dass 8,9 % aller Personen mit Bluthochdruck und 12,8 % der mit Bluthochdruck behandelten Patienten[2] auf resistenten Bluthochdruck zurückgeführt werden. Resistente Hypertonie wurde von der AHA als Bluthochdruck (BP) trotz angemessener Eingriffe in den Lebensstil und Behandlung mit drei oder mehr verschiedenen Arten von Antihypertonika in optimaler Dosis, einschließlich mindestens eines Diuretikums [3,4] oder Erreichen einer angemessenen Blutdruckkontrolle, definiert mit optimalen Dosen von 4 oder mehr Antihypertensiva.

Gegenwärtig sind nicht viele spezifisch konzipierte prospektive Studien zur resistenten Hypertonie verfügbar. Die Prävalenz von resistenter Hypertonie ist nicht gut belegt und das meiste Wissen über resistente Hypertonie stammt aus Querschnittsanalysen und klinischen Studien. Es wurde erwartet, dass die Patienten mit resistenter Hypertonie einen Server-Target-Schaden und eine schlechtere Prognose haben als diejenigen, die nicht resistent sind, aber auch in der Literatur nicht gut belegt sind[2].

Der Zweck dieser Studie ist es, die Prävalenz von resistenter Hypertonie zu bestimmen, die durch systemische Untersuchung und optimale Behandlung mit Antihypertensiva in der Gemeinde und in der Klinik festgestellt wurde, sowie die Prognose bei Patienten mit resistenter Hypertonie im Vergleich zu denen, die nicht resistent sind.

Probanden: Insgesamt 9638 Patienten mit Bluthochdruck wurden am 31. Dezember 2015 rekrutiert, 50 % von 5 Screening-Gemeinden, 50 % von konsekutiven Bluthochdruckpatienten aus Kliniken. Die erwartete Rate an resistenter Hypertonie beträgt 6 % in der hypertensiven Bevölkerung.

Ziele:

1. Wahre Prävalenz von resistenter Hypertonie Um die wahre Belastung durch resistente Hypertonie zu erhalten, wurde eine einheitliche Definition von resistenter Hypertonie angewendet, die AHA-Definition[4], „Bluthochdruck (BP) blieb trotz angemessener Lebensstilinterventionen und Behandlung von drei oder mehr verschiedene Arten von Antihypertensiva in optimaler Dosis, einschließlich mindestens eines Diuretikums, oder Erreichen einer angemessenen Blutdruckkontrolle mit optimalen Dosen von 4 oder mehr Antihypertensiva.

   1. Zum Ausschluss einer pseudoresistenten Hypertonie
   2. Um eine ungenaue Messung des Blutdrucks zu vermeiden

   3. Um sicherzustellen, dass sowohl die Patienten als auch die Ärzte die Therapiepläne und Lebensstilinterventionen einhalten. Die Ärzte halten sich an die Richtlinien und streben aktiv einen angemessenen Blutdruck für ihre Patienten an. Neunzig Prozent der Patienten nehmen die empfohlenen optimalen Tagesdosen ihrer blutdrucksenkenden Medikamente bei der Nachsorge für 6 Monate ein, sowie mehr als 85 % für 2 Jahre (derzeit weniger als 50 %). In der klinischen Studie werden keine spezifischen Antihypertensiva getestet. Die Antihypertensiva werden gemäß den Richtlinien ausgewählt.

      Behandlungsdauer: sechs Monate intensive Behandlung (optimale Dosis und Art der Medikamente), Blutdruck erreicht Ziel nicht.

      Die Behandlung sekundärer Hypertonieursachen wird an einschlägige Fachärzte überwiesen.

      Geeignete Eingriffe in den Lebensstil werden immer empfohlen:

      Nichtpharmakologische Therapie:

      Umkehrung von Lebensstilfaktoren, die zur Behandlungsresistenz beitragen,

      • Es wird empfohlen, eine DASH-Diät zu befolgen, eine salzarme Diät (ideales Ziel < 100 mEq Natrium/24 h, bewertet mit 24-Stunden-Urinsammlung), eine fettarme und ballaststoffreiche Diät,
      • Gewichtsverlust bei Adipositas oder Übergewicht,
      • Mäßigung des Alkoholkonsums auf nicht mehr als zwei Getränke pro Tag für Männer und ein Getränk für Frauen oder leichtere Personen,
      • Raucherentwöhnung,
      • regelmäßige körperliche Aktivität.

      Optimale pharmakologische Therapie

      Medikamentöse Behandlung von resistenter Hypertonie:

      • Diuretika: Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtration < 40 ml/min pro m2 (Körperoberfläche) verlieren Thiazid-Diuretika in der Regel unter Thiazid-Einnahme an Wirksamkeit und es sollten stattdessen Schleifendiuretika wie Furosemid verwendet werden, das mindestens zweimal täglich eingenommen werden muss aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit.
      • Aldosteron-Antagonisten, Zusatztherapie zur Anwendung bei resistenter Hypertonie: Spironolacton 25 mg einmal täglich.
      • Um eine bessere Einhaltung der antihypertensiven medikamentösen Therapie und bessere antihypertensive Wirkungen und weniger Nebenwirkungen zu erreichen, wird die Verwendung von Kombinationsmedikamenten empfohlen und die Verwendung dieser Klassenkombinationen folgt den Richtlinien und der ASH-Empfehlung (2011), aber dies ist die Wahl der Patienten und Ärzte.
      • Eine renale Denervation mit katheterbasierter Hochfrequenzablation wird in dieser Studie nicht durchgeführt.
   4. Um den Weißkittel-Effekt auszuschließen: Es wurde berichtet, dass 20 % bis 30 % der Patienten mit scheinbar resistenter Hypertonie, die zur ambulanten Blutdrucküberwachung überwiesen wurden, tatsächlich normale Blutdruckwerte haben [5]. Wenn Patienten höhere Blutdruckwerte als 140 über 90 mmHg haben wenn sie vom Arzt gemessen werden, als wenn sie zu Hause oder mit AMBP (ambulanter Blutdrucküberwachung) gemessen werden, was als Weißkittel-Hypertonie bezeichnet wird. Die Patienten mit Weißkittel-Hypertonie haben weniger schwere Zielorganschäden und ein geringeres kardiovaskuläres Risiko als Patienten mit anhaltend erhöhtem Blutdruck in der ambulanten Überwachung.

   5. Umkehrung der beitragenden Lebensstilfaktoren für Bluthochdruck.

      • Fettleibigkeit
      • Hohe Salzaufnahme aus der Nahrung (kontrolliert auf 6 Gramm täglich, so gut es geht).
      • Die Erkennung und Vermeidung anderer gemeinsamer Faktoren wie der Einnahme nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente oder oraler Kontrazeptiva
      • Die Erkennung und Behandlung einer fortschreitenden Nierenfunktionsstörung.

   6. Sorgfältiger Ausschluss der möglichen reversiblen Ursachen von Bluthochdruck durch Anamnese, körperliche Untersuchung, biochemische Beurteilung und/oder nicht-invasive Bildgebung. Bei Diagnose wird die sekundäre Hypertonie sachgerecht therapiert:

      • Schlaf Apnoe
      • Primärer Aldosteronismus, berichtete Prävalenz von etwa 20 % bei resistenter Hypertonie[6]
      • Nierenparenchymerkrankung und Nierenarterienstenose
      • Aortenstenose
      • Cushing-Syndrom
      • Phäochromozytom
   7. Biochemische Bewertung, einschließlich Serum-Natrium, -Kalium, -Glukose und -Kreatinin (Kreatinin-Clearance); Plasma-Aldosteron- und Renin-Aktivität.
   8. 24-Stunden-Urinsammlung zur Abschätzung der Natrium-, Kalium- und Aldosteronausscheidung über die Nahrung. Eine Untersuchung auf Metanephrine/Katecholamine im Urin oder Plasma ist nur bei Verdacht auf ein Phäochromozytom indiziert
   9. Bei Verdacht auf Nierenarterienstenose, Nebennierenadenom/-tumor, parenchymale Nierenerkrankung oder Aortenstenose ist eine nicht-invasive Bildgebung zwingend erforderlich

2. Zielschaden bei resistenter Hypertonie:

   1. linksventrikuläre Hypertrophie: EKG und Echokardiographie
   2. periphere arterielle Verschlusskrankheit: ABI, Halsschlagader
   3. Nierenfunktion: Mikroalbumin im Urin, Cystatin C, Kreatinin eGFR
   4. koronare Herzerkrankung
   5. Schlaganfall
3. Prognose: harte Endpunkte: akutes Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris, tödlicher und nicht tödlicher Myokardinfarkt), Schlaganfall, alle Todesursachen, kardiovaskulärer Tod

Wichtige Änderungen wie folgt:

1. Rekrutierungsstatus: Am 31. Juli 2015 wurden insgesamt 9638 Patienten mit Hypertonie rekrutiert. Um die Behandlungsresistenz zu beobachten, war eine Behandlungsdauer von mehr als 6 Monaten erforderlich, daher wurde die Rekrutierung auf den 31 ,2015).

2. Angestrebte Nachbeobachtungsdauer: Gemäß dem modifizierten Protokoll des PI und des wissenschaftlichen Komitees der Studie und genehmigt durch das Ethikkomitee wurde diese Studie in zwei Phasen unterteilt:

   Stufe 1: Untersuchung der Prävalenz von therapieresistenter Hypertonie bis 31. Dezember 2015.

   Stufe 2: Die Nachbeobachtung wurde um 3 Jahre verlängert, um die Assoziation von genetischen Risikofaktoren sowie pharmakoepigenomischen Veränderungen in blutdrucksenkenden Arzneimittel-bezogenen Stoffwechselenzymen und Arzneimittelrezeptoren mit klinischen Phänotypen zu untersuchen, einschließlich primärer klinischer Endpunkte, totaler Tod, kardiovaskulärer Tod, akut Herzinfarkt, Schlaganfall; sekundäre klinische Ereignisse: Rate resistenter Hypertonie, Schädigung des Zielorgans, linksventrikuläre Hypertrophie, chronische Nierenerkrankung. Die finanzielle Finanzierung wurde von Qingdao HuangHai Pharmaceutical.co., LTD. unterstützt.

3. Intervention

Da es sich um eine praktische klinische Studie handelt, durften die Patienten alle folgenden blutdrucksenkenden Medikamente erhalten, und die Dosisanpassung basierte auf den vom JNC zitierten klinischen Studien und auch auf der Empfehlung in JAMA[7].

• Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer: Captopril, Benazepril, Enalapril, Perindopril, Lisinopril
• Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten: Candesartan Cilexetil, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan und Olmesartan
• β-Blocker: Atenolol, Metoprolol, Bisolol
• Kalziumkanalblocker: Nifedipin, Amlodipin
• Diuretika: Hydrochlorothiazid, Indapamid

Eine behandlungsresistente Hypertonie wurde definiert als ein Blutdruck, der immer noch über 140/oder über 90 mm Hg lag, nachdem 3 verschiedene Klassen von blutdrucksenkenden Arzneimitteln für 6 Monate oder länger als 6 Monate eingenommen wurden, einschließlich eines Diuretikums wie Hydrochlorothiazid oder Indapamid, oder die Einnahme von 4 oder mehr als 4 verschiedene Klassen von Antihypertensiva.

In der Phase-1-Studie untersuchten wir die Prävalenz von behandlungsresistenter Hypertonie. Der Mechanismus der behandlungsresistenten Hypertonie ist jedoch nicht geklärt. Frühere Studien zeigten, dass insgesamt 248 Arzneimittelstoffwechselwege mit bekannter CYP-Beteiligung vorhanden sind. Von 57 mutmaßlich funktionellen menschlichen CYPs sind nur etwa ein Dutzend Enzyme, die zu den CYP1-, 2- und 3-Familien gehören, für die Biotransformation der meisten Fremdsubstanzen verantwortlich, darunter 70 % bis 80 % aller Medikamente in klinischer Anwendung[8]. Wir stellten die Hypothese auf, dass die Resistenz entweder aus den epigenomischen Modifikationen des Gens resultiert, das die mit dem Arzneimittelstoffwechsel verbundenen Enzyme codiert, und des Gens, das Arzneimittelrezeptoren codiert, oder genomischer Varianten für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (GWAS-Studien bereitgestellt).

Um unsere Hypothese zu testen, schlugen wir die epigenomisch modifizierten Ziele als DNA-Methylierung des Gens vor, das Stoffwechselenzyme und Rezeptoren von Antihypertensiva kodiert. Target-1 ist CYP2D6, das an einem Viertel des gesamten klinisch verwendeten Arzneimittelstoffwechsels beteiligt ist. 40 % davon werden zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt. Andere wichtige CYP 450-Enzyme, die am kardiovaskulären Arzneimittelstoffwechsel beteiligt sind, sind die CYP3A-Familie und die CYP2C-Familie[8].

Für die epigenomische Studie durften die Patienten eines der folgenden Antihypertensiva erhalten, und die Dosisanpassung basierte auf den von JNC-7 zitierten klinischen Studien und der Empfehlung in JAMA[7]. Die folgende antihypertensive Therapie wurde verwendet.

• Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer: Captopril, Benazepril, Enalapril, Perindopril, Lisinopril.
• Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten: Candesartan Cilexetil, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan und Olmesartan.
• β-Blocker: Atenolol, Metoprolol, Bisolol.
• Kalziumkanalblocker: Nifedipin, Amlodipin.
• Diuretika: Hydrochlorothiazid, Indapamid.

Probe: Periphere weiße Blutkörperchen.

Probenentnahme: Vor Antihypertensiva sowie Jahr 1, 2, 3 mit Antihypertensivatherapie (Zeitreihen mit nicht äquivalenten Kontrollgruppendesigns (Multiple Time Series Design).