La diagnosi e il trattamento dell'ipertensione resistente, la prevalenza e la prognosi (doublepres)

L'ipertensione è ancora uno dei principali fattori di rischio prevenibili per le malattie cardiovascolari e cerebrovascolari a livello globale, tra cui la cardiopatia ischemica, l'insufficienza cardiaca e l'insufficienza renale. Nonostante negli ultimi anni le conoscenze sull'ipertensione e la disponibilità di farmaci antipertensivi efficaci siano notevolmente aumentate, il tasso di ipertensione incontrollata (raggiunto il 90%) rimane elevato in Cina[1]. Tra quelli con ipertensione non controllata, è stato riportato che l'8,9% in tutti gli individui con ipertensione e il 12,8% nella popolazione ipertesa trattata con farmaci[2] sono attribuiti a ipertensione resistente. L'ipertensione resistente è stata definita dall'AHA come pressione alta (PA) nonostante interventi appropriati sullo stile di vita e il trattamento di tre o più diversi tipi di farmaci antipertensivi alla dose ottimale, incluso almeno un diuretico[3,4] o il raggiungimento di un adeguato controllo della pressione arteriosa con dosi ottimali di 4 o più farmaci antipertensivi.

Al momento, non sono disponibili molte ricerche prospettiche specificamente progettate sull'ipertensione resistente. La prevalenza dell'ipertensione resistente non è ben stabilita e la maggior parte delle conoscenze sull'ipertensione resistente deriva da analisi trasversali e studi clinici. Ci si aspettava che i pazienti con ipertensione resistente presentassero un danno al bersaglio del server e una prognosi peggiore rispetto a quelli che non sono resistenti, ma non sono nemmeno ben stabiliti in letteratura[2].

Lo scopo di questo studio è determinare la prevalenza di ipertensione resistente accertata con indagine sistemica e trattamento ottimale con farmaci antipertensivi nelle popolazioni comunitarie e cliniche, nonché la prognosi tra i pazienti con ipertensione resistente rispetto a quelli non resistenti.

Soggetti: al 31 dicembre 2015 sono stati reclutati in totale 9638 pazienti con ipertensione, il 50% da 5 comunità di screening, il 50% da pazienti ipertesi clinici consecutivi. Il tasso atteso di ipertensione resistente è del 6% nella popolazione ipertesa.

Obiettivi:

1. Prevalenza reale dell'ipertensione resistente Al fine di ottenere il vero peso dell'ipertensione resistente, è stata applicata una definizione uniforme di ipertensione resistente, definizione AHA[4], "l'ipertensione (BP) è rimasta nonostante gli interventi appropriati sullo stile di vita e il trattamento di tre o tre tipi più diversi di farmaci antipertensivi alla dose ottimale, incluso almeno un diuretico o raggiungimento di un adeguato controllo della pressione arteriosa con dosi ottimali di 4 o più farmaci antipertensivi.

   1. Per escludere l'ipertensione pseudoresistente
   2. Per evitare misurazioni imprecise della pressione sanguigna

   3. Per assicurarsi che sia i pazienti che i medici aderiscano ai piani terapeutici e agli interventi sullo stile di vita. I medici rispettano le linee guida e perseguono attivamente una pressione sanguigna adeguata per i loro pazienti. Il 90% dei pazienti assume le dosi giornaliere ottimali raccomandate dei loro farmaci antipertensivi al follow-up per 6 mesi e oltre l'85% per 2 anni (meno del 50% attualmente) Incidenza di ipertensione resistente RACCOMANDAZIONI SUL TRATTAMENTO Questo è un metodo pratico sperimentazione clinica, nella sperimentazione non verranno testati farmaci antipertensivi specifici. I farmaci antipertensivi vengono selezionati in base alle linee guida.

      Durata del trattamento: sei mesi di trattamento intensivo (dose ottimale e tipo di farmaci), la pressione sanguigna non raggiunge l'obiettivo.

      Il trattamento delle cause secondarie di ipertensione è riferito agli specialisti pertinenti.

      Sono sempre incoraggiati interventi appropriati sullo stile di vita:

      Terapia non farmacologica:

      Inversione dei fattori dello stile di vita che contribuiscono alla resistenza al trattamento,

      • La dieta DASH è incoraggiata a seguire, dieta a basso contenuto di sale (obiettivo ideale < 100 mEq di sodio/24 ore, valutato con la raccolta delle urine delle 24 ore), dieta a basso contenuto di grassi e ricca di fibre,
      • perdita di peso in caso di obesità o sovrappeso,
      • moderazione dell'assunzione di alcol a non più di due drink al giorno per gli uomini e un drink per le donne o per le persone di peso inferiore,
      • smettere di fumare,
      • regolare attività fisica.

      Terapia farmacologica ottimale

      Trattamento farmacologico dell'ipertensione resistente:

      • Diuretici: di solito assumendo tiazidici, tra i pazienti con una filtrazione glomerulare stimata < 40 ml/min per m2 (superficie corporea), i diuretici tiazidici diventano meno efficaci e dovrebbero essere usati invece i diuretici dell'ansa, come la furosemide, che richiede almeno due dosi al giorno a causa della sua breve emivita.
      • Antagonisti dell'aldosterone, terapia aggiuntiva da utilizzare nell'ipertensione resistente: spironolattone 25 mg 1 volta/die.
      • Al fine di ottenere una migliore aderenza alla terapia farmacologica antipertensiva, migliori effetti antipertensivi e minori effetti collaterali, si incoraggia l'uso della medicina combinata e l'uso di quali combinazioni di classe segue le linee guida e la raccomandazione ASH (2011), ma questa è la scelta dei pazienti e medici.
      • In questo studio non viene eseguita la denervazione renale con ablazione con radiofrequenza tramite catetere.
   4. Per escludere l'effetto camice bianco: è stato riportato che il 20% -30% dei pazienti con ipertensione resistente apparente sottoposti a monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa in realtà ha letture normali della pressione arteriosa[5]. Quando i pazienti hanno livelli di pressione arteriosa superiori a 140 oltre 90 mmHg quando misurata dal medico rispetto a quando valutata a casa o con AMBP (monitoraggio ambulatoriale della pressione sanguigna) che si chiama ipertensione da camice bianco. I pazienti con ipertensione da camice bianco presentano danni agli organi bersaglio e rischio cardiovascolare meno gravi rispetto a quelli con pressione arteriosa elevata persistente nel monitoraggio ambulatoriale.

   5. Inversione dei fattori dello stile di vita che contribuiscono all'ipertensione.

      • Obesità
      • Elevata assunzione di sale nella dieta (controllata a 6 grammi al giorno il più possibile).
      • Il riconoscimento e l'evitamento di altri fattori comuni come l'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei, gli ormoni contraccettivi orali
      • Il riconoscimento e il trattamento dell'insufficienza renale progressiva.

   6. Escludere accuratamente le potenziali cause reversibili di ipertensione mediante anamnesi, esame fisico, valutazione biochimica e/o imaging non invasivo. Se diagnosticata, viene somministrata una terapia pertinente all'ipertensione secondaria:

      • Apnea del sonno
      • Aldosteronismo primario, prevalenza riportata di circa il 20% nell'ipertensione resistente[6]
      • Malattia del parenchima renale e stenosi dell'arteria renale
      • Coartazione aortica
      • sindrome di Cushing
      • Feocromocitoma
   7. Valutazione biochimica, inclusi sodio sierico, potassio, glucosio e creatinina (clearance della creatinina); attività plasmatica dell'aldosterone e della renina.
   8. Raccolta delle urine delle 24 ore per stimare l'escrezione alimentare di sodio, potassio e aldosterone. Il test per le metanefrine/catecolamine urinarie o plasmatiche è indicato solo quando si sospetta un feocromocitoma
   9. L'imaging non invasivo è obbligatorio quando vi è il sospetto di stenosi dell'arteria renale, adenoma/tumore surrenale, malattia renale parenchimale o coartazione aortica

2. Danno target dell'ipertensione resistente:

   1. ipertrofia ventricolare sinistra: ECG ed ecocardiografia
   2. arteriopatie periferiche: ABI,carotide
   3. funzione renale: microalbumina urinaria, cistatina C, creatinina eGFR
   4. malattia coronarica
   5. Colpo
3. Prognosi: endpoint difficili: sindrome coronarica acuta (inclusa angina instabile, infarto miocardico fatale e non fatale), ictus, morte per tutte le cause, morte cardiovascolare

Principali modifiche come segue:

1. Stato di reclutamento: al 31 luglio 2015 sono stati reclutati in totale 9638 pazienti con ipertensione. Per osservare la resistenza al trattamento, è stato necessario un periodo di trattamento di oltre 6 mesi, quindi il reclutamento è stato posticipato al 31 dicembre 2015 e gli ipertesi resistenti al trattamento sono stati diagnosticati dopo trattamento antipertensivo a dose piena per 6 mesi o più (fino al 31 dicembre ,2015).

2. Target Follow-Up Durata: secondo il protocollo modificato dal PI e dal comitato scientifico dello studio, e approvato dal comitato etico, questo studio è stato suddiviso in due fasi:

   Fase-1: studio della prevalenza dell'ipertensione resistente al trattamento, fino al 31 dicembre 2015.

   Fase 2: il follow-up è stato esteso a 3 anni per indagare l'associazione dei fattori di rischio genetici e le variazioni farmacoepigenomiche degli enzimi del metabolismo correlati ai farmaci antipertensivi e dei recettori dei farmaci con i fenotipi clinici, compresi gli endpoint clinici primari, morte totale, morte cardiovascolare, infarto del miocardio, ictus; eventi clinici secondari: tasso di ipertensione resistente, danno d'organo bersaglio, ipertrofia ventricolare sinistra, malattia renale cronica. Il finanziamento finanziario è stato sostenuto da Qingdao HuangHai Pharmaceutical.co., LTD.

3. Intervento

Poiché si tratta di uno studio clinico pratico, ai pazienti è stato consentito di ricevere qualsiasi farmaco antipertensivo successivo e l'aggiustamento del dosaggio si è basato sugli studi clinici citati dal JNC e anche sulla raccomandazione in JAMA[7].

• Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina: Captopril, Benazepril, Enalapril, Perindopril, Lisinopril
• Antagonisti del recettore dell'angiotensina II: Candesartan Cilexetil, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan e Olmesartan
• β-bloccanti: atenololo, metoprololo, bisololo
• Calcio-antagonisti: Nifedipina, Amlodipina
• Diuretici: Idroclorotiazide, Indapamide

L'ipertensione resistente al trattamento è stata definita come una pressione arteriosa ancora superiore a 140/o superiore a 90 mm Hg dopo l'assunzione di 3 diverse classi di farmaci antipertensivi per 6 mesi o più di 6 mesi, incluso un diuretico come l'idroclorotiazide o l'indapamide o l'assunzione di 4 o più di 4 diverse classi di farmaci antipertensivi.

Nello studio di fase 1, abbiamo studiato la prevalenza dell'ipertensione resistente al trattamento. Ma il meccanismo dell'ipertensione resistente al trattamento non è stato chiarito. Uno studio precedente ha mostrato che un totale di 248 percorsi del metabolismo dei farmaci con coinvolgimento noto di CYP. Dei 57 CYP umani presumibilmente funzionali solo una dozzina di enzimi, appartenenti alle famiglie CYP1, 2 e 3, sono responsabili della biotrasformazione della maggior parte delle sostanze estranee, compreso il 70%-80% di tutti i farmaci in uso clinico[8]. Abbiamo ipotizzato che la resistenza derivi dalle modificazioni epigenomiche del gene che codifica per gli enzimi correlati al metabolismo dei farmaci e dal gene che codifica per i recettori dei farmaci o dalle varianti genomiche per le malattie cardiovascolari (studi GWAS forniti).

Per testare la nostra ipotesi, abbiamo proposto gli obiettivi epigenomici modificati come metilazione del DNA del gene che codifica per gli enzimi del metabolismo e i recettori dei farmaci antipertensivi. Il target-1 è CYP2D6, coinvolto in un quarto del metabolismo totale dei farmaci usati clinicamente, il 40% di essi è usato per trattare le malattie cardiovascolari. Altri importanti bersagli degli enzimi CYP 450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci cardiovascolari sono la famiglia CYP3A, la famiglia CYP2C[8].

Per lo studio epigenomico, i pazienti potevano ricevere uno qualsiasi dei seguenti farmaci antipertensivi e l'aggiustamento del dosaggio si basava sugli studi clinici citati dal JNC-7 e sulla raccomandazione in JAMA[7]. È stata utilizzata la seguente terapia antipertensiva.

• Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina: Captopril, Benazepril, Enalapril, Perindopril, Lisinopril.
• Antagonisti del recettore dell'angiotensina II: Candesartan Cilexetil, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan e Olmesartan.
• β-bloccanti: atenololo, metoprololo, bisololo.
• Calcio-antagonisti: Nifedipina, Amlodipina.
• Diuretici: Idroclorotiazide, Indapamide.

Campione：Globuli bianchi periferici.

Raccolta dei campioni ： Prima dei farmaci antipertensivi, nonché dell'anno 1, 2, 3 sulla terapia farmacologica antipertensiva (serie temporali con disegni di gruppi di controllo non equivalenti （disegno di serie temporali multiple).