Studie fáze II k posouzení účinnosti kombinované léčby Erlotinibem (Tarceva) a Silybin-fytozomem (Silifosem) u pacientů s EGFR mutantním plicním adenokarcinomem

1. Název a stupeň studia

   II.

2. Koncové body

   Primární cíl: míra odpovědi nádoru Sekundární cíl: přežití bez progrese, celkové přežití a hodnocení bezpečnosti

3. Kritéria zařazení/vyloučení

   Kritéria pro zařazení

   1. Histologická nebo cytologická diagnóza adenokarcinomu plic ve stadiu IV a potvrzená mutace EGFR
   2. Pacienti, kteří předtím neabsolvovali chemoterapii. Pacienti, kteří podstoupili pooperační adjuvantní chemoterapii před více než 6 měsíci, jsou však způsobilí.
   3. Pacienti s lézí, kterou lze měřit, vyhodnocení odpovědi podle kritérií RECIST (alespoň jedna hodnotitelná léze)
   4. Pacienti ve věku 20 let nebo starší
   5. Skóre stavu výkonu ECOG 0, 1 nebo 2
   6. Očekávaná životnost ≥3 měsíce

   7. Zachována přiměřená funkce kostní dřeně a jater

      1. Počet neutrofilů: > 1500/µl
      2. Počet krevních destiček: > 100 000/㎕
      3. Hb: > 9,0 g/dl
      4. AST/ALT: < 2,0 x horní normální hranice
      5. Bilirubin: < 1,25 x horní normální hranice
   8. Pacienti nebo jejich právně přijatelní zástupci musí před zahájením studie vyplnit písemný souhlas a pacienti mohou splnit požadavky studie

   Kritéria vyloučení

   1. Symptomatický maligní nádor nebo metastáza centrálního nervového systému (CNS). Pacienti, kteří jsou léčeni pro metastázy do CNS, však mohou být zařazeni, pokud je jejich onemocnění radiologicky stabilní a asymptomatické. Asymptomatičtí pacienti bez metastáz do CNS v anamnéze nepotřebují screening.
   2. Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních podle uvážení zkoušejícího (např. nestabilní nebo nekompenzovaná onemocnění dýchacích cest, srdce, jater nebo ledvin)
   3. Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitory EGFR
   4. Pacienti léčení jinými hodnocenými produkty nebo neschválenými léky během 28 dnů před zařazením do této studie
   5. Těhotné a kojící ženy a pacientky ve fertilním věku, které nesouhlasí s užíváním antikoncepce
   6. Pacienti nezpůsobilí pro studii podle uvážení zkoušejícího

4. Zdůvodnění studie

   I když se obecně uznává, že EGFR TKI jsou účinné u pacientů s rakovinou plic s pozitivní mutací EGFR, stále zůstává problémem jejich rezistence.

   Silybin, který je extraktem z pelyňku bodláku a používá se jako hepatoprotektivní lék po dlouhou dobu s velmi nízkými nežádoucími účinky ve východních zemích. Nedávno se objevily zprávy o jeho protirakovinných účincích prostřednictvím několika preklinických studií.

   Bezpečnost Siliphosu, což je látka vyvinutá ze silybinu pro zlepšení střevní absorpce, byla prokázána ve fáziⅠtrial.

   Nedávno výzkumníci zjistili, že Silybin je účinný pro blokování signálu EGFR odlišným mechanismem než Erlotinib a lze očekávat další dopad u kombinované terapie s preklinickými údaji.

   Náš výzkumný tým může očekávat zlepšení léčby rakoviny plic, pokud kombinovaná terapie (Silybin_Erlotinib) zlepší odpověď pacientů a celkové přežití.

5. Způsob léčby

   Erlotinib (Tarceva 150 mg/den) a Silybin (Siliphos 1 g bid/den) q 4 týdny

6. Kritéria hodnocení

   Pro posouzení toxicity bude zkoumána recidiva po léčbě a míra přežití na základě NCI-CTCAE ver 4.0 a RTOG. Hodnocení účinnosti bude provedeno měřením lézí podle kritérií CT a RECIST. Celkové přežití (OS), přežití bez progrese (PFS) a doba do progrese nádoru (TTP) budou odhadnuty pomocí Kaplan-Meierovy analýzy. Kromě toho bude analyzován účinek předléčby T790M na odpověď a PFS.

7. Statistická metoda Míra odezvy objektů (ORR) bude vykazována s oboustranným 95% intervalem spolehlivosti. Pokud je hodnotitelný počet subjektů 42 a počet odpovědí je 25 nebo více, tato studie jistě naznačuje, že tato léčba má účinnost hodnou dalšího zkoumání, možná v randomizované studii fáze III.

Přežití bez progrese (PFS) je definováno jako doba od začátku léčby do progrese předmětného onemocnění, jak je definováno v RECIST nebo smrti. Pacient, který v době statistické analýzy neprogredoval nebo nezemřel, bude cenzurován v době jeho posledního hodnotitelného hodnocení RECIST. Budou prezentovány Kaplan-Meierovy grafy PFS a odhad středního PFS.

Celkové přežití (OS) je definováno jako doba od začátku léčby do smrti z jakékoli příčiny. Pacient, který nezemřel v době přerušení dat nebo je ztracen, bude cenzurován v době, kdy bylo naposledy známo, že je naživu. Budou prezentovány Kaplan-Meierovy grafy OS a odhad mediánu PFS.