Un estudio de fase II para evaluar la eficacia del tratamiento combinado con erlotinib (Tarceva) y silibina-fitosoma (Siliphos) en pacientes con adenocarcinoma de pulmón mutante EGFR

1. Título y etapa de estudio

   Un estudio de fase II para evaluar la eficacia del tratamiento combinado con erlotinib (Tarceva) y silibina-fitosoma (Siliphos) en pacientes con adenocarcinoma de pulmón mutante EGFR

2. Puntos finales

   Punto final primario: tasa de respuesta tumoral Punto final secundario: supervivencia libre de progresión, supervivencia general y evaluación de la seguridad

3. Criterios de inclusión/exclusión

   Criterios de inclusión

   1. Diagnóstico histológico o citológico de adenocarcinoma de pulmón en estadio IV y mutación EGFR confirmada
   2. Pacientes que no hayan recibido quimioterapia anteriormente. Sin embargo, los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante posoperatoria hace más de 6 meses son elegibles.
   3. Pacientes con una lesión que se pueda medir una respuesta-evaluación según los criterios RECIST (al menos una lesión evaluable)
   4. Pacientes de 20 años o más
   5. Puntuación del estado funcional ECOG de 0, 1 o 2
   6. Vida útil esperada de ≥3 meses

   7. Se mantienen las funciones adecuadas de la médula ósea y el hígado.

      1. Recuento de neutrófilos: > 1500/㎕
      2. Recuento de plaquetas: > 100.000/㎕
      3. Hb: > 9,0 g/dL
      4. AST/ALT: < 2,0 x límite superior normal
      5. Bilirrubina: < 1,25 x límite superior normal
   8. Los pacientes o sus representantes legalmente aceptables deben completar un consentimiento por escrito antes de iniciar el estudio y los pacientes pueden cumplir con los requisitos del estudio.

   Criterio de exclusión

   1. Tumor maligno o metástasis sintomático del sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, los pacientes que reciben tratamiento por metástasis del SNC pueden inscribirse si su enfermedad es radiológicamente estable y asintomática. Los pacientes asintomáticos sin antecedentes de metástasis en el SNC no necesitan cribado.
   2. Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas a criterio del investigador (p. enfermedades respiratorias, cardíacas, hepáticas o renales inestables o no compensadas)
   3. Pacientes que han sido tratados con inhibidores de EGFR antes
   4. Pacientes tratados con otros productos en investigación o medicamentos no aprobados dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en este estudio
   5. Mujeres embarazadas y lactantes, y pacientes en edad fértil que no estén de acuerdo con el uso de métodos anticonceptivos
   6. Pacientes no elegibles para el estudio a discreción del investigador

4. Justificación del estudio

   A pesar de que se acepta comúnmente que los TKI de EGFR son efectivos para los pacientes con cáncer de pulmón con mutación positiva de EGFR, aún persiste el problema de la resistencia.

   La silibina, que se extrae del cardo de artemisa y se utiliza como fármaco hepatoprotector durante mucho tiempo con efectos adversos muy bajos en los países del Este. Recientemente, hay algunos informes sobre sus efectos anticancerígenos a través de varios estudios preclínicos.

   La seguridad de Siliphos, que es un agente desarrollado a partir de la silibina para mejorar la absorción intestinal, se demostró en el ensayo PhaseⅠ.

   Recientemente, los investigadores descubrieron que Silybin es eficaz para bloquear la señal de EGFR en un mecanismo diferente al de Erlotinib y se puede esperar un impacto adicional con la terapia combinada con datos preclínicos.

   Nuestro equipo de investigación puede esperar mejorar el tratamiento del cáncer de pulmón si la terapia combinada (silybin_erlotinib) mejora la respuesta de los pacientes y la supervivencia general.

5. método de tratamiento

   Erlotinib (Tarceva 150 mg/día) y Silybin (Siliphos 1 g bid/día) cada 4 semanas

6. Criterios de evaluación

   Para la evaluación de la toxicidad, se investigarán las tasas de recurrencia y supervivencia posteriores al tratamiento según NCI-CTCAE ver 4.0 y RTOG. La evaluación de la eficacia se llevará a cabo mediante la medición de las lesiones mediante los criterios CT y RECIST. La supervivencia general (SG), la supervivencia libre de progresión (PFS) y el tiempo hasta la progresión del tumor (TTP) se calcularán mediante un análisis de Kaplan-Meier. Además, se analizará el efecto del pretratamiento T790M sobre la respuesta y la SLP.

7. Método estadístico La tasa de respuesta de objetos (ORR) se informará con su intervalo de confianza del 95% bilateral. Si el número evaluable de sujetos es 42 y el número de respuestas es 25 o más, este estudio ciertamente implica que este tratamiento tiene una eficacia digna de investigación adicional, quizás en un ensayo aleatorizado de Fase III.

La supervivencia libre de progresión (PFS) se define como el tiempo desde el comienzo del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad objeto según lo definido por RECIST o la muerte. Los pacientes que no hayan progresado o hayan fallecido en el momento del análisis estadístico serán censurados en el momento de su última evaluación RECIST evaluable. Se presentarán diagramas de Kaplan-Meier de PFS y estimaciones de la mediana de PFS.

La supervivencia global (SG) se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa. Los pacientes que no hayan muerto en el momento del corte de datos, o que se hayan perdido durante el seguimiento, serán censurados en el momento en que se supo por última vez que estaban vivos. Se presentarán diagramas de Kaplan-Meier de SG y estimación de la mediana de SLP.