Eine Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit einer kombinierten Behandlung mit Erlotinib (Tarceva) und Silybin-Phytosom (Siliphos) bei Patienten mit Lungenadenokarzinom mit EGFR-Mutation

1. Titel und Studienabschnitt

   Eine Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit einer kombinierten Behandlung mit Erlotinib (Tarceva) und Silybin-Phytosom (Siliphos) bei Patienten mit Lungenadenokarzinom mit EGFR-Mutation

2. Endpunkte

   Primärer Endpunkt: Ansprechrate des Tumors Sekundärer Endpunkt: progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben und Sicherheitsbewertung

3. Einschluss-/Ausschlusskriterien

   Einschlusskriterien

   1. Histologische oder zytologische Diagnose eines Lungenadenokarzinoms im Stadium IV und bestätigte EGFR-Mutation
   2. Patienten, die zuvor noch keine Chemotherapie erhalten haben. Patienten, die vor mehr als 6 Monaten eine postoperative adjuvante Chemotherapie erhalten haben, sind jedoch geeignet.
   3. Patienten mit einer messbaren Läsion Response-Evaluation nach den RECIST-Kriterien (mindestens eine auswertbare Läsion)
   4. Patienten ab 20 Jahren
   5. ECOG-Leistungsstatus-Score von 0, 1 oder 2
   6. Erwartete Lebensdauer von ≥3 Monaten

   7. Ausreichende Knochenmark- und Leberfunktion erhalten

      1. Neutrophilenzahl: > 1.500/㎕
      2. Thrombozytenzahl: > 100.000/㎕
      3. Hb: > 9,0 g/dl
      4. AST/ALT: < 2,0 x obere Normalgrenze
      5. Bilirubin: < 1,25 x obere Normalgrenze
   8. Patienten oder ihre gesetzlich zulässigen Vertreter müssen vor Beginn der Studie eine schriftliche Einwilligung ausfüllen und Patienten können die Anforderungen für die Studie erfüllen

   Ausschlusskriterien

   1. Symptomatischer bösartiger Tumor oder Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Patienten, die wegen ZNS-Metastasen behandelt werden, können jedoch aufgenommen werden, wenn ihre Erkrankung radiologisch stabil und asymptomatisch ist. Asymptomatische Patienten ohne ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte benötigen kein Screening.
   2. Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen nach Ermessen des Prüfarztes (z. instabile oder unkompensierte Erkrankungen der Atemwege, des Herzens, der Leber oder der Nieren)
   3. Patienten, die zuvor mit EGFR-Hemmern behandelt wurden
   4. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Aufnahme in diese Studie mit anderen Prüfpräparaten oder nicht zugelassenen Arzneimitteln behandelt wurden
   5. Schwangere und stillende Frauen sowie Patientinnen im gebärfähigen Alter, die der Anwendung von Verhütungsmitteln nicht zustimmen
   6. Patienten, die nach Ermessen des Prüfarztes nicht für die Studie in Frage kommen

4. Studienbegründung

   Obwohl allgemein angenommen wird, dass EGFR-TKIs bei Patienten mit EGFR-Mutation-positivem Lungenkrebs wirksam sind, bleibt immer noch das Problem der Resistenz.

   Das Silybin ist ein Extrakt aus der Beifußdistel und wird seit langem als hepatoprotektives Medikament mit sehr geringen Nebenwirkungen in östlichen Ländern verwendet. Vor kurzem gab es einige Berichte über seine krebshemmenden Wirkungen aus mehreren präklinischen Studien.

   Die Sicherheit von Siliphos, einem aus Silybin entwickelten Wirkstoff zur Verbesserung der intestinalen Resorption, wurde in einer PhaseⅠ-Studie nachgewiesen.

   Kürzlich fanden Forscher heraus, dass Silybin bei der Blockierung des EGFR-Signals in einem anderen Mechanismus als Erlotinib wirksam ist und dass eine zusätzliche Wirkung bei einer Kombinationstherapie mit präklinischen Daten zu erwarten ist.

   Unser Forschungsteam kann eine Verbesserung der Lungenkrebsbehandlung erwarten, wenn die Kombinationstherapie (Silybin_Erlotinib) das Ansprechen der Patienten und die Gesamtüberlebensrate verbessert.

5. Behandlungsmethode

   Erlotinib (Tarceva 150 mg/Tag) und Silybin (Siliphos 1 g 2-mal täglich) alle 4 Wochen

6. Bewertungskriterien

   Für die Toxizitätsbewertung werden die Rezidiv- und Überlebensraten nach der Behandlung auf der Grundlage von NCI-CTCAE Version 4.0 und RTOG untersucht. Die Wirksamkeitsbewertung wird durch Messung der Läsionen anhand von CT- und RECIST-Kriterien durchgeführt. Das Gesamtüberleben (OS), das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Zeit bis zur Tumorprogression (TTP) werden anhand einer Kaplan-Meier-Analyse geschätzt. Darüber hinaus wird die Wirkung von T790M vor der Behandlung auf das Ansprechen und das PFS analysiert.

7. Statistische Methode Die Objektansprechrate (ORR) wird mit ihrem zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervall angegeben. Wenn die auswertbare Anzahl der Probanden 42 und die Anzahl der Antworten 25 oder mehr beträgt, impliziert diese Studie sicherlich, dass diese Behandlung eine Wirksamkeit hat, die einer weiteren Untersuchung würdig ist, möglicherweise in einer randomisierten Phase-III-Studie.

Progressionsfreies Überleben (PFS) ist definiert als die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung gemäß RECIST-Definition oder bis zum Tod. Patienten, die zum Zeitpunkt der statistischen Analyse keine Krankheitsprogression hatten oder verstorben sind, werden zum Zeitpunkt ihrer letzten auswertbaren RECIST-Bewertung zensiert. Kaplan-Meier-Diagramme des PFS und geschätztes mittleres PFS werden präsentiert.

Das Gesamtüberleben (OS) ist definiert als die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Tod jeglicher Ursache. Patienten, die zum Zeitpunkt des Datenschnitts nicht gestorben sind oder für die Nachverfolgung verloren gegangen sind, werden zu dem Zeitpunkt zensiert, an dem sie zuletzt bekanntermaßen am Leben waren. Kaplan-Meier-Plots des OS und des geschätzten medianen PFS werden präsentiert.