Optimální titrace VAsopresoru u pacientů ve věku 65 let a starších (OVATION-65)

Pozadí:

Když je hypotenze závažná, narušuje perfuzi tkání a orgánovou funkci, což vede k selhání více orgánů a smrti. Běžně na jednotkách intenzivní péče (JIP) způsobuje nadměrná vazodilatace hypotenzi. V reakci na to lékaři podávají vazopresory k vyvolání vazokonstrikce a tím ke zvýšení krevního tlaku. Tyto léky však mohou snížit průtok krve do životně důležitých orgánů, včetně srdce, a tím je poškodit. Titrace vazopresorů proto vyžaduje vyvážení rizik orgánové dysfunkce vyplývající z vazopresorů nebo hypotenze. Současné pokyny doporučují titrovat vazopresory na střední arteriální tlak (MAP) 65 mmHg. Tím, že směrnice a lékaři neurčují horní hranici, kladou větší důraz na prevenci hypotenze než na minimalizaci expozice vazopresoru. Permisivní hypotenze, definovaná jako cíl MAP pod tradičními úrovněmi, může snížit poškození vyvolané vasopresory a zároveň se vyhnout dysfunkci orgánů vyvolané těžkou hypotenzí.

Údaje z pozorování ukazují, že průměrný MAP u kanadských pacientů užívajících vazopresory je 75 mmHg, 10 mmHg nad současnými doporučenými doporučeními a vlastními postupy. Nedávná pilotní RCT OVATION financovaná CIHR (n=118) permisivní hypotenze splnila cíle proveditelnosti prokázat a separace v průměrném MAP mezi rameny (9 mmHg, p<0,0001) a efektivním zařazením pacientů (2,3 pacientů/místo/měsíc). Výzkumníci také dokončili metaanalýzu individuálních údajů o pacientech pomocí francouzské studie SEPSISPAM a zjistili, že nižší cíl MAP může být prospěšný u pacientů ve věku 65 let.

Objektivní:

Hlavním cílem této randomizované kontrolované studie (RCT) permisivní hypotenze vs. obvyklé cílové hodnoty krevního tlaku u hypotenzních pacientů ve věku ≥ 65 let je zjistit, zda permisivní hypotenze snižuje riziko poškození spojeného s obvyklou vazopresorickou terapií. Navrhovaná RCT má specifické cíle zjistit účinek permisivní hypotenze vs. obvyklá péče na: 1) markery orgánového poškození (primárně v srdci 3. den, sekundárně (3. a 7. den) v mozku, játrech, střevě a kosterní svaly); 2) globální tkáňová dysoxie (stanovená plazmatickým laktátem); 3) funkce orgánů (posouzeno sekvenčním hodnocením orgánového selhání [SOFA] skóre); 4) využití zdrojů, 5) předem specifikované nežádoucí příhody, 6) úmrtnost po 90 dnech a 6 měsících; 7) kognitivní porucha u přeživších po 6 měsících.

Metody:

Vhodní pacienti budou randomizováni pro cílovou MAP 60-65 mmHg vs. obvyklá péče. Porovnáním permisivní hypotenze s obvyklou péčí zlepšujeme akceptaci ze strany lékařů a snižujeme riziko, že se kontrolní skupina bude značně lišit od obvyklé péče. Vyšetřovatelé zařadí pacienty na 7 kanadských JIP. Bude přijat model odloženého souhlasu, který bude úspěšně použit v pilotním hodnocení. Riziko zkreslení bude minimalizováno zatajením alokace, zaslepením hodnotitelů výsledků, kompletním sledováním v nemocnici a analýzou záměru léčby.

Relevantnost:

Tento návrh RCT je začleněn do mezinárodního výzkumného programu OVATION-65, který zahrnuje probíhající studii UK65 financovanou NIHR, která jako primární výsledek měří 90denní úmrtnost. Kanadská OVATION-65 RCT je jediná studie, která měří biomarkery poškození orgánů a poskytuje zásadní klinické informace bez ohledu na vliv na mortalitu. Očekává se, že výsledky budou začleněny do pokynů pro informování praxe po celém světě.

Velikost vzorku:

OVATION-65 Trial byl navržen tak, aby doplňoval proces 65 Trial konaný ve Spojeném království. Původní návrh, který spočíval ve větší a jednodušší studii (n=800 účastníků, zaměřených na biomarkery poškození orgánů), byl opuštěn, protože žádosti o financování kanadským institutům pro výzkum zdraví a kanadské síti křehkosti byly neúspěšné. Současný pokus byl podpořen kombinací několika skromnějších provozních grantů udělených Université de Sherbrooke a Centre de Recherche du CHU de Sherbrooke (viz Zdroje financování). Každý grant však vyžadoval odlišný cíl zvyšující složitost plánu analýzy a výpočtu velikosti vzorku. Některé analýzy byly začleněny do žádostí o financování místních experimentů v malém měřítku. Kombinací finančních prostředků z více zdrojů jsme schopni přihlásit až 200 účastníků, ale chybí nám zdroje na měření každého výsledku na 200 účastnících. Výsledky, které nelze měřit u každého účastníka, nebo ty, které byly původně plánovány, ale zůstávají nefinancované, jsou stručně popsány v části sekundárních výsledků a specifikovány jako doplňkové studie. Budou hlášeny samostatně.

Pokusy o získání finančních prostředků na větší OVATION-65 Trial pokračovaly až do konce roku 2018. Bylo zajištěno dostatečné financování pro zařazení až 200 pacientů, ale zařazení do studie bylo ukončeno 21. února 2020 poté, co bylo zařazeno 159 pacientů, na doporučení DSMC po zveřejnění 65 studie. Šestiměsíční sledování bude dokončeno v srpnu 2020. Plán statistické analýzy bude zaregistrován a zveřejněn před analýzou dat.