Optimal VAsopressor Titrering hos patienter 65 år og ældre (OVATION-65)

Baggrund:

Når det er alvorligt, kompromitterer hypotension vævsperfusion og organfunktion, hvilket fører til multipel organsvigt og død. Almindeligvis på intensivafdelinger (ICU'er) forårsager overdreven vasodilatation hypotension. Som svar administrerer klinikere vasopressorer for at inducere vasokonstriktion og derved hæve blodtrykket. Imidlertid kan disse medikamenter reducere blodgennemstrømningen til vitale organer, herunder hjertet, og derfor beskadige dem. Titrering af vasopressorer kræver derfor afbalancering af risikoen for organdysfunktion som følge af vasopressorer eller hypotension. Gældende retningslinjer anbefaler at titrere vasopressorer til et gennemsnitligt arterielt tryk (MAP) på 65 mmHg. Ved ikke at specificere en øvre grænse, lægger retningslinjer og klinikere mere vægt på at forebygge hypotension end på at minimere vasopressoreksponering. Permissiv hypotension, defineret som et MAP-mål under traditionelle niveauer, kan reducere vasopressor-induceret skade og samtidig undgå organdysfunktion induceret af alvorlig hypotension.

Observationsdata viser, at den gennemsnitlige MAP hos canadiske patienter på vasopressorer er 75 mmHg, 10 mmHg over de nuværende retningslinjer og selvrapporterede praksisser. Den nylige CIHR-finansierede OVATION-pilot RCT (n=118) af permissiv hypotension opfyldte gennemførlighedsmålene om at demonstrere en adskillelse i middel MAP mellem arme (9 mmHg, p<0,0001) og effektiv indskrivning af patienter (2,3 patienter/sted/måned). Efterforskere har også afsluttet en individuel patientdata-metaanalyse med det franske SEPSISPAM-forsøg og fundet ud af, at et lavere MAP-mål kan være gavnligt for patienter på 65 år.

Objektiv:

Det overordnede mål for dette randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) af permissiv hypotension vs. sædvanlige blodtryksmål hos hypotensive patienter ≥65 år er at bestemme, om permissiv hypotension reducerer risikoen for skade forbundet med sædvanlig vasopressorbehandling. Den foreslåede RCT har specifikke mål for at fastslå effekten af ​​permissiv hypotension vs. sædvanlig pleje på: 1) markører for organskade (primært i hjertet på dag 3, sekundært (på dag 3 og dag 7) i hjernen, leveren, tarmen og skeletmuskulatur); 2) global vævsdysoksi (vurderet ved plasmalaktat); 3) organfunktion (vurderet ved Sequential Organ Failure Assessment [SOFA] Score); 4) ressourceudnyttelse, 5) forudspecificerede uønskede hændelser, 6) dødelighed ved 90 dage og 6 måneder; 7) kognitiv svækkelse hos overlevende efter 6 måneder.

Metoder:

Kvalificerede patienter vil blive randomiseret til at målrette MAP 60-65 mmHg vs. sædvanlig pleje. Ved at sammenligne permissiv hypotension med sædvanlig pleje forbedrer vi accepten fra klinikere og reducerer risikoen for, at kontrolgruppen vil afvige meget fra sædvanlig pleje. Efterforskere vil indskrive patienter på 7 canadiske intensivafdelinger. Modellen med udskudt samtykke vil blive vedtaget og brugt med succes i pilotforsøget. Risikoen for bias vil blive minimeret ved tildelingsskjul, blinding af resultatbedømmere, komplet hospitalsopfølgning og intention-to-treat-analyse.

Relevans:

Dette RCT-forslag er indlejret i det internationale OVATION-65-forskningsprogram, som inkluderer det igangværende NIHR-finansierede UK65 Trial, som måler 90-dages dødelighed som det primære resultat. Det canadiske OVATION-65 RCT er det eneste forsøg, der måler biomarkører for organskade, og giver afgørende klinisk information uanset effekten på dødeligheden. Resultater forventes at blive indarbejdet i retningslinjer for at informere praksis på verdensplan.

Prøvestørrelse:

OVATION-65 Trial var designet til at være et supplement til 65 Trial udført i Det Forenede Kongerige. Det oprindelige forslag, som bestod i et større og enklere forsøg (n=800 deltagere, fokuseret på biomarkører for organskade) blev opgivet, fordi finansieringsansøgninger til Canadian Institutes for Health Research og Canadian Frailty Network ikke lykkedes. Det nuværende forsøg blev støttet af en kombination af flere mere beskedne driftstilskud tildelt af Université de Sherbrooke og Centre de Recherche du CHU de Sherbrooke (se Finansieringskilder). Hver bevilling krævede dog et særskilt mål, hvilket øgede kompleksiteten af ​​analyseplanen og beregningen af ​​prøvestørrelsen. Visse analyser blev indarbejdet i finansieringsansøgninger til lokale forsøg i lille skala. Ved at kombinere midler fra flere kilder er vi i stand til at tilmelde op til 200 deltagere, men vi mangler ressourcer til at måle hvert resultat på 200 deltagere. Resultater, der ikke kan måles på hver deltager eller såvel som dem, der oprindeligt var planlagt, men som forbliver ufinansierede, beskrives kort i afsnittet om sekundære resultater og specificeres som supplerende undersøgelser. De vil blive rapporteret separat.

Forsøg på at opnå finansiering til et større OVATION-65-forsøg fortsatte indtil udgangen af ​​2018. Der blev sikret tilstrækkelig finansiering til at indskrive op til 200 patienter, men tilmelding til forsøg blev afsluttet den 21. februar 2020, efter at 159 patienter var blevet indskrevet, efter anbefaling fra DSMC efter offentliggørelsen af ​​de 65 forsøg. Seks måneders opfølgning vil være afsluttet i august 2020. Den statistiske analyseplan vil blive registreret og offentliggjort, inden dataene analyseres.