Titolazione ottimale di VAsopressori in pazienti di età pari o superiore a 65 anni (OVATION-65)

Sfondo:

Quando è grave, l'ipotensione compromette la perfusione tissutale e la funzione degli organi, portando a insufficienza multiorgano e morte. Comunemente nelle unità di terapia intensiva (ICU), un'eccessiva vasodilatazione provoca ipotensione. In risposta, i medici somministrano vasopressori per indurre vasocostrizione e quindi aumentare la pressione sanguigna. Tuttavia, questi farmaci possono ridurre il flusso sanguigno agli organi vitali, incluso il cuore, e quindi danneggiarli. La titolazione dei vasopressori richiede quindi di bilanciare i rischi di disfunzione d'organo derivanti dai vasopressori o dall'ipotensione. Le attuali linee guida raccomandano di titolare i vasopressori a una pressione arteriosa media (MAP) di 65 mmHg. Non specificando un limite superiore, le linee guida e i medici pongono maggiore enfasi sulla prevenzione dell'ipotensione piuttosto che sulla riduzione al minimo dell'esposizione ai vasopressori. L'ipotensione permissiva, definita come un obiettivo MAP al di sotto dei livelli tradizionali, può ridurre il danno indotto dai vasopressori evitando al contempo la disfunzione d'organo indotta dall'ipotensione grave.

I dati osservazionali mostrano che la MAP media nei pazienti canadesi trattati con vasopressori è di 75 mmHg, 10 mmHg al di sopra delle attuali raccomandazioni delle linee guida e delle pratiche autodichiarate. separazione nella MAP media tra i bracci (9 mmHg, p<0,0001) e arruolamento efficiente dei pazienti (2,3 pazienti/sito/mese). I ricercatori hanno anche completato una meta-analisi dei dati dei singoli pazienti con lo studio francese SEPSISPAM e hanno scoperto che un target MAP inferiore può essere vantaggioso nei pazienti di 65 anni.

Obbiettivo:

L'obiettivo generale di questo studio controllato randomizzato (RCT) di ipotensione permissiva rispetto ai normali obiettivi di pressione arteriosa in pazienti ipotesi di età ≥65 anni è determinare se l'ipotensione permissiva riduca il rischio di danno associato alla normale terapia vasopressoria. L'RCT proposto ha obiettivi specifici per accertare l'effetto dell'ipotensione permissiva rispetto alle cure abituali su: 1) marcatori di danno d'organo (principalmente nel cuore al giorno 3, secondariamente (al giorno 3 e al giorno 7) nel cervello, nel fegato, nell'intestino e muscolo scheletrico); 2) disossia tissutale globale (valutata dal lattato plasmatico); 3) funzione d'organo (valutata mediante Sequential Organ Failure Assessment [SOFA] Score ); 4) utilizzo delle risorse, 5) eventi avversi pre-specificati, 6) mortalità a 90 giorni e 6 mesi; 7) deterioramento cognitivo nei sopravvissuti a 6 mesi.

Metodi:

I pazienti idonei saranno randomizzati per target MAP 60-65 mmHg rispetto alle cure abituali. Confrontando l'ipotensione permissiva con le cure abituali, miglioriamo l'accettazione da parte dei medici e riduciamo il rischio che il gruppo di controllo si discosti ampiamente dalle cure abituali. Gli investigatori arruoleranno pazienti in 7 ICU canadesi. Verrà adottato il modello del consenso differito, utilizzato con successo nella sperimentazione pilota. Il rischio di bias sarà ridotto al minimo dall'occultamento dell'allocazione, dall'accecamento dei valutatori dei risultati, dal follow-up ospedaliero completo e dall'analisi dell'intenzione al trattamento.

Rilevanza:

Questa proposta RCT è incorporata nel programma di ricerca internazionale OVATION-65, che include lo studio UK65 in corso finanziato dal NIHR che misura la mortalità a 90 giorni come risultato primario. Il canadese OVATION-65 RCT è l'unico studio che misura i biomarcatori di danno d'organo, fornendo informazioni cliniche cruciali indipendentemente dall'effetto sulla mortalità. I risultati dovrebbero essere incorporati nelle linee guida per informare la pratica in tutto il mondo.

Misura di prova:

La prova OVATION-65 è stata progettata per essere complementare alla prova 65 condotta nel Regno Unito. La proposta originale, che consisteva in uno studio più ampio e più semplice (n=800 partecipanti, focalizzato sui biomarcatori di danno d'organo) è stata abbandonata perché le domande di finanziamento ai Canadian Institutes for Health Research e al Canadian Frailty Network non hanno avuto successo. L'attuale sperimentazione è stata supportata da una combinazione di più sovvenzioni operative più modeste concesse dall'Université de Sherbrooke e dal Centre de Recherche du CHU de Sherbrooke (vedi Fonti di finanziamento). Tuttavia, ogni sovvenzione richiedeva un obiettivo distinto che aumentava la complessità del piano di analisi e il calcolo della dimensione del campione. Alcune analisi sono state incorporate nelle domande di finanziamento per esperimenti locali su piccola scala. Combinando fondi da più fonti, siamo in grado di iscrivere fino a 200 partecipanti, tuttavia non abbiamo le risorse per misurare ogni risultato su 200 partecipanti. Gli esiti che non possono essere misurati su ogni partecipante o quelli che erano stati originariamente pianificati ma che rimangono non finanziati sono descritti brevemente nella sezione degli esiti secondari e specificati come studi accessori. Saranno segnalati separatamente.

I tentativi di ottenere finanziamenti per una sperimentazione OVATION-65 più ampia sono continuati fino alla fine del 2018. È stato garantito un finanziamento sufficiente per arruolare fino a 200 pazienti, ma l'arruolamento allo studio è stato interrotto il 21 febbraio 2020 dopo l'arruolamento di 159 pazienti, su raccomandazione del DSMC in seguito alla pubblicazione dello studio 65. Il follow-up semestrale sarà completato nell'agosto 2020. Il piano di analisi statistica sarà registrato e pubblicato prima dell'analisi dei dati.