EGF816 a trametinib u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s aktivujícími mutacemi EGFR (EATON)

Kritéria pro zařazení:

1. Před jakýmkoliv screeningovým postupem musí být získán písemný informovaný souhlas.
2. Pacienti (muži nebo ženy) ve věku ≥ 18 let.
3. Histologicky dokumentovaný, lokálně pokročilý nebo recidivující (stadium IIIB, kteří nejsou způsobilí pro kombinovanou léčbu) nebo metastatický (stadium IV) nemalobuněčný karcinom plic.
4. Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze podle RECIST v.1.1.
5. Stav výkonu ECOG ≤ 2
6. Pacienti musí mít NSCLC obsahující EGFR p.L858R nebo EGFR del19, jak bylo hodnoceno místním testováním.
7. Pacienti musí být neléčení EGFR TKI (předchozí chemoterapeutická léčba je povolena) nebo musí progredovat během nepřetržité léčby EGFR TKI první nebo druhé generace (EGFR p.T790M-negativní nebo -pozitivní) nebo musí progredovat během nepřetržité léčby léčba osimertinibem (EGFR p.T790M-negativní nebo -pozitivní)
8. U pacientů, kteří nedostali žádnou předchozí léčbu EGFR TKI, je povinný archivní vzorek biopsie, definovaný jako vzorek získaný před jakoukoli protinádorovou léčbou. Pokud archivní biopsie splňující toto kritérium není k dispozici, pacienti musí být vhodní a ochotni podstoupit základní biopsii podle pokynů místní instituce (nově získaná biopsie).
9. U pacientů, kteří podstoupili předchozí léčbu EGFR TKI, je povinný archivní vzorek biopsie, definovaný jako vzorek získaný po nebo během progrese po poslední protinádorové léčbě. Po odběru rebiopsie a zařazení do této studie nesmí být podána žádná po sobě jdoucí linie léčby. Pokud není k dispozici archivní rebiopsie splňující tato kritéria, pacienti musí být vhodní a ochotni podstoupit základní biopsii podle pokynů místní instituce (nově získaná biopsie).
10. U pacientů, kteří podstoupili předchozí léčbu EGFR TKI, musí být stav mutace EGFRp.T790M vyhodnocen lokálním testováním ve vzorku nádoru splňujícím požadavky 9. kritéria pro zařazení.
11. Pacienti, kteří již dříve podstoupili léčbu osimertinibem, mohou být způsobilí pouze tehdy, pokud není k dispozici nebo není proveditelný žádný standardní léčebný přístup mimo tuto studii (např. chemoterapie)
12. Pacienti, u kterých došlo k progresi během nepřetržité léčby inhibitorem EGFR první nebo druhé generace a jejichž nádor byl testován na EGFR p.T790M-negativní, mohou být vhodní pouze v případě, že není k dispozici nebo není proveditelný žádný standardní léčebný přístup mimo tuto studii (např. chemoterapie).
13. U pacientů, kteří podstoupili předchozí léčbu EGFR TKI, progrese onemocnění podle RECIST v1.1 při kontinuální léčbě EGFR TKI (např. erlotinib, gefitinib, afatinib nebo osimertinib) musí být zdokumentovány.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza alergických reakcí nebo přecitlivělosti na jedno ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli složku studovaných léčiv
2. Předchozí léčba jakýmkoli zkoumaným činidlem, o kterém je známo, že inhibuje EGFR (mutantní nebo divoký typ)
3. Předchozí léčba jakýmkoli činidlem, o kterém je známo, že inhibuje MEK/ERK nebo jiné mediátory dráhy RAS.
4. Pacienti s vysokou úrovní amplifikace MET v archivním nebo nově získaném vzorku biopsie, jak bylo stanoveno lokálním testováním. Amplifikace MET na vysoké úrovni je definována jako: a) poměr MET/CEN7 ≥2,0 a/nebo b) průměrný počet kopií genu MET na buňku ≥6,0 [upraveno Schildhaus et al., 2015].
5. Pacienti s mutacemi EGFR jinými než EGFR del19, p.L858R nebo p.T790M.
6. Pacienti s metastázami v mozku. Pokud však radiační terapie a/nebo chirurgický zákrok byly dokončeny alespoň 4 týdny před screeningem pro zkoušku a hodnocení pomocí CT (se zvýšením kontrastu) nebo MRI na začátku studie prokázalo, že onemocnění je stabilní a pokud pacient zůstává asymptomatický a je vypnutý steroidy, pak mohou být zařazeni pacienti s mozkovými metastázami.
7. Pacienti s přítomností nebo anamnézou karcinomatózní meningitidy.
8. Jakýkoli akutní nebo chronický zdravotní, duševní nebo psychologický stav, který podle názoru zkoušejícího neumožňuje pacientovi účastnit se nebo dokončit studii nebo porozumět informacím o pacientovi
9. Anamnéza hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV) nebo pozitivní výsledek povinného testování na akutní nebo chronickou hepatitidu B nebo hepatitidu C
10. Známá infekce HIV nebo infekce HIV v anamnéze nezávisle na stavu buněčné imunity
11. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli kontinuální, dlouhodobou imunosupresivní léčbu, včetně dlouhodobé léčby steroidy v imunosupresivních dávkách v době vstupu do studie
12. Pacienti, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo solidního orgánu, včetně pacientů, kteří nedostávají žádnou imunosupresivní léčbu.
13. Přítomnost nebo historie jakékoli jiné primární malignity jiné než NSCLC během 5 let před zařazením do studie. Kromě tohoto: Adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo jakýkoli adekvátně léčený in situ karcinom
14. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před podáním prvního zkušebního léku: Infarkt myokardu (NSTEMI nebo STEMI), těžká/nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání (> NYHA II), nekontrolovaná hypertenze, bypass koronární/periferní tepny, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka, fibrilace síní CTCAE stupně ≥ 2, pokračující srdeční dysrytmie CTCAE stupně ≥ 2, včetně korigovaného prodloužení QTcF > 480 ms,
15. Stenóza aortální chlopně se středním gradientem ≥ 25 mmHg a plochou aortální chlopně ≤ 1,5 cm2
16. Jakákoli jiná abnormalita srdeční chlopně vyšší než mírný stupeň/stadium
17. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %
18. Anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo Torsades de Pointes
19. Historie okluze retinální žíly (RVO) nebo odchlípení retinálního pigmentového epitelu (RPED)
20. Neschopnost nebo ochotu spolknout tablety nebo kapsle
21. Pacienti s poruchou gastrointestinální funkce nebo gastrointestinálním onemocněním, které může významně změnit absorpci EGF816 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem nebo malabsorpční syndromy

22. Pacienti dostali protinádorovou léčbu v následujících časových rámcích před první dávkou studijní léčby:

    1. Konvenční cytotoxická chemoterapie: ≤ 4 týdny (≤ 6 týdnů pro nitrosomočoviny, mitomycin-C a suramin)
    2. Biologická léčba (např. protilátky, kromě protilátek PD-1 nebo PD-L1): ≤ 4 týdny
    3. Protilátky PD-1/PD-L1 (např. nivolumab, pembrolizumab): ≤ 5 poločasů
    4. Necytotoxické protinádorové léčivo (např. inhibitory tyrosinkinázy): ≤ 5 poločasů nebo ≤ 1 týden (podle toho, co je delší)
    5. Jiná zkoumaná látka: ≤ 4 týdny
    6. Radiační terapie (kromě paliativního záření, např. kostních metastáz): ≤ 4 týdny
    7. Velký chirurgický zákrok (kromě menších chirurgických zákroků, např. implantace cévního zařízení): ≤ 2 týdny

23. Laboratorní hodnoty uvedené níže, které nelze v rámci screeningu korigovat na normální limity:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5 x 10^9/l
    2. Hemoglobin (Hb) < 9 g/dl
    3. Krevní destičky (PLT) < 100 x 10^9/l
    4. Celkový bilirubin > 1,5 x horní hranice normálu (ULN). U pacientů s potvrzenou Gilbertovou chorobou celkový bilirubin > 2,5 x ULN
    5. AST a/nebo ALT > 3 x ULN
    6. AST a/nebo ALT > 5 x ULN u pacientů s postižením jater
    7. Sérový kreatinin > 1,5 x ULN
    8. Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu ≤ 45 ml/min
    9. Sérová amyláza a/nebo lipáza Stupeň CTCAE > 2
    10. Draslík, hořčík, fosfor, celkový vápník (upraveno ze sérového albuminu) > ULN

24. Pacienti, kteří jsou léčeni jakýmikoli léky, o kterých je známo, že jsou

    1. Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4/5
    2. Substráty CYP2D6 s úzkým terapeutickým indexem
    3. a které nelze přerušit alespoň 7 dní před první dávkou studovaných léků.
    4. Další informace naleznete v části 11.7 a v příručce souběžné medikace.
25. Pacienti s anamnézou nebo přítomností intersticiálního plicního onemocnění nebo intersticiální pneumonitidy, včetně klinicky významné radiační pneumonitidy
26. Těhotné nebo kojící/kojící ženy
27. Ženy ve fertilním věku (definice viz oddíl 8.3.3) pokud během léčby a čtyři měsíce po ukončení studie nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce (metody antikoncepce viz bod 8.3.4)
28. Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužívají kondom během pohlavního styku po dobu studijní léčby a po dobu čtyř měsíců po ukončení studijní léčby.