EGF816 i trametynib u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacjami aktywującymi EGFR (EATON)

Kryteria przyjęcia:

1. Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur przesiewowych należy uzyskać pisemną świadomą zgodę.
2. Pacjenci (mężczyźni lub kobiety) w wieku ≥ 18 lat.
3. Histologicznie udokumentowany, miejscowo zaawansowany lub nawracający (stadium IIIB, którzy nie kwalifikują się do leczenia skojarzonego) lub przerzutowy (stadium IV) niedrobnokomórkowy rak płuca.
4. Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany zgodnie z RECIST v.1.1.
5. Stan sprawności ECOG ≤ 2
6. Pacjenci muszą mieć NSCLC z EGFR p.L858R lub EGFR del19, co oceniono na podstawie lokalnych testów.
7. Pacjenci muszą być nieleczeni wcześniej TKI EGFR (dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia) lub muszą mieć progresję podczas ciągłego leczenia TKI EGFR pierwszej lub drugiej generacji (EGFR p.T790M-ujemny lub -dodatni) lub muszą mieć progresję podczas ciągłej terapii leczenie ozymertynibem (EGFR p.T790M-ujemny lub -dodatni)
8. U pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni EGFR TKI, obowiązkowe jest wykonanie archiwalnej biopsji, rozumianej jako próbka pobrana przed jakimkolwiek leczeniem przeciwnowotworowym. Jeśli archiwalna biopsja spełniająca to kryterium nie jest dostępna, pacjenci muszą być odpowiedni i chętni do poddania się podstawowej biopsji zgodnie z wytycznymi lokalnej instytucji (świeżo pobrana biopsja).
9. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie EGFR TKI, obowiązkowe jest archiwalne pobranie biopsji, rozumianej jako próbka pobrana po lub w trakcie progresji po ostatnim leczeniu przeciwnowotworowym. Po pobraniu ponownej biopsji i włączeniu do tego badania nie można było zastosować żadnej kolejnej linii leczenia. Jeśli archiwalna ponowna biopsja spełniająca te kryteria nie jest dostępna, pacjenci muszą być odpowiedni i chętni do poddania się podstawowej biopsji zgodnie z wytycznymi lokalnej instytucji (nowo pobrana biopsja).
10. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie EGFR TKI, status mutacji EGFRp.T790M należy ocenić za pomocą lokalnych testów w próbce guza spełniającej wymagania kryterium włączenia 9.
11. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie ozymertynibem, mogą się kwalifikować tylko wtedy, gdy żadne standardowe podejście do leczenia poza tym badaniem nie jest dostępne lub wykonalne (np. chemoterapia)
12. Pacjenci, u których nastąpiła progresja podczas ciągłego leczenia inhibitorem EGFR pierwszej lub drugiej generacji i których guz został przetestowany jako EGFR p.T790M-ujemny, mogą kwalifikować się tylko wtedy, gdy żadne standardowe podejście do leczenia poza tym badaniem nie jest dostępne lub wykonalne (np. chemoterapia).
13. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie EGFR TKI, progresja choroby zgodnie z RECIST v1.1 podczas ciągłego leczenia EGFR TKI (np. erlotynib, gefitynib, afatynib lub ozymertynib) muszą być udokumentowane.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia reakcji alergicznych lub nadwrażliwości na jeden z badanych leków lub na którykolwiek składnik badanych leków
2. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek badanym środkiem, o którym wiadomo, że hamuje EGFR (zmutowany lub typu dzikiego)
3. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek środkiem, o którym wiadomo, że hamuje MEK/ERK lub inne mediatory szlaku RAS.
4. Pacjenci z wysokim poziomem amplifikacji MET w archiwalnej lub nowo uzyskanej próbce biopsyjnej, jak określono na podstawie testów lokalnych. Amplifikację MET wysokiego poziomu definiuje się jako: a) stosunek MET/CEN7 ≥2,0 i/lub b) średnia liczba kopii genu MET na komórkę ≥6,0 [zmodyfikowany Schildhaus i in., 2015].
5. Pacjenci z mutacjami EGFR innymi niż EGFR del19, p.L858R lub p.T790M.
6. Pacjenci z przerzutami do mózgu. Jeśli jednak radioterapia i/lub zabieg chirurgiczny zostały zakończone co najmniej 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym do badania, a ocena za pomocą tomografii komputerowej (ze wzmocnieniem kontrastowym) lub rezonansu magnetycznego na początku badania wykaże, że choroba jest stabilna, a pacjent pozostaje bezobjawowy i wyłączony sterydów, wtedy można włączyć pacjentów z przerzutami do mózgu.
7. Pacjenci z obecnością lub historią raka opon mózgowo-rdzeniowych.
8. Każdy ostry lub przewlekły stan medyczny, psychiczny lub psychiczny, który w opinii badacza uniemożliwia pacjentowi udział w badaniu lub ukończenie badania lub zrozumienie informacji dla pacjenta
9. Historia wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zapalenia wątroby typu C (HCV) lub pozytywny wynik obowiązkowych badań w kierunku ostrego lub przewlekłego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C
10. Znane zakażenie wirusem HIV lub zakażenie wirusem HIV w wywiadzie, niezależnie od stanu odporności komórkowej
11. Pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek ciągłe, długotrwałe leczenie immunosupresyjne, w tym długotrwałe leczenie steroidami w dawkach immunosupresyjnych w momencie włączenia do badania
12. Pacjenci po przeszczepieniu szpiku kostnego lub narządów miąższowych, w tym pacjenci, którzy nie otrzymują żadnego leczenia immunosupresyjnego.
13. Obecność lub historia jakiegokolwiek innego pierwotnego nowotworu złośliwego innego niż NSCLC w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania. Z wyjątkiem: Odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub każdego odpowiednio leczonego raka in situ
14. Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszego leku próbnego: zawał mięśnia sercowego (NSTEMI lub STEMI), ciężka/niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca (> NYHA II), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny, migotanie przedsionków stopnia ≥ 2 wg CTCAE, utrzymujące się zaburzenia rytmu serca ≥ 2 stopnia wg CTCAE, w tym skorygowane wydłużenie odstępu QTcF > 480 ms,
15. Zwężenie zastawki aortalnej ze średnim gradientem ≥ 25 mmHg i powierzchnią zastawki aortalnej ≤ 1,5 cm2
16. Wszelkie inne nieprawidłowości zastawek serca o stopniu większym niż łagodny/stadium
17. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%
18. Historia wrodzonego zespołu długiego QT lub Torsades de Pointes
19. Historia niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED)
20. Niezdolność lub niechęć do połykania tabletek lub kapsułek
21. Pacjenci z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobami przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie EGF816 (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka lub zespoły złego wchłaniania)

22. Pacjenci otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe w następujących ramach czasowych przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

    1. Konwencjonalna chemioterapia cytotoksyczna: ≤ 4 tygodnie (≤ 6 tygodni dla nitrozomoczników, mitomycyny-C i suraminy)
    2. Terapia biologiczna (np. przeciwciała, z wyłączeniem przeciwciał PD-1 lub PD-L1): ≤ 4 tygodnie
    3. Przeciwciała PD-1/PD-L1 (np. niwolumab, pembrolizumab): ≤ 5 półokresów
    4. Niecytotoksyczne leki przeciwnowotworowe (np. inhibitory kinazy tyrozynowej): ≤ 5 półokresów lub ≤ 1 tydzień (w zależności od tego, który okres jest dłuższy)
    5. Inny środek badany: ≤ 4 tygodnie
    6. Radioterapia (z wyłączeniem radioterapii paliatywnej np. przerzutów do kości): ≤ 4 tyg.
    7. Większy zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem drobnych zabiegów chirurgicznych, np. implantacji urządzeń naczyniowych): ≤ 2 tygodnie

23. Wartości laboratoryjne wymienione poniżej, których nie można skorygować do normalnych granic w ramach badań przesiewowych:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1,5 x 10^9/l
    2. Hemoglobina (Hb) < 9 g/dl
    3. Płytki krwi (PLT) < 100 x 10^9/l
    4. Bilirubina całkowita > 1,5 x górna granica normy (GGN). Dla pacjentów z potwierdzoną chorobą Gilberta bilirubina całkowita > 2,5 x GGN
    5. AspAT i/lub ALT > 3 x GGN
    6. AspAT i/lub ALT > 5 x GGN u pacjentów z zajęciem wątroby
    7. Kreatynina w surowicy > 1,5 x GGN
    8. Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny ≤ 45 ml/min
    9. Amylaza w surowicy i (lub) lipaza Stopień CTCAE > 2
    10. Potas, magnez, fosfor, wapń całkowity (skorygowany na podstawie albumin surowicy) > GGN

24. Pacjenci otrzymujący leczenie jakimkolwiek lekiem, o którym wiadomo, że jest

    1. Silne inhibitory lub induktory CYP3A4/5
    2. Substraty CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym
    3. i którego nie można przerwać co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką badanych leków.
    4. Więcej informacji znajduje się w punkcie 11.7 i podręczniku dotyczącym leków towarzyszących.
25. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc lub śródmiąższowym zapaleniem płuc w wywiadzie, w tym klinicznie istotnym popromiennym zapaleniem płuc
26. Kobiety w ciąży lub karmiące/karmiące piersią
27. Kobiety w wieku rozrodczym (definicja patrz punkt 8.3.3) chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez cztery miesiące po odstawieniu badanego leku (metody antykoncepcji znajdują się w części 8.3.4)
28. Mężczyźni aktywni seksualnie, o ile nie używają prezerwatywy podczas stosunku w czasie przyjmowania badanego leku i przez cztery miesiące po odstawieniu badanego leku.