EGF816 og Trametinib hos patienter med ikke-småcellet lungekræft, der rummer aktiverende EGFR-mutationer (EATON)

Inklusionskriterier:

1. Der skal være indhentet skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle screeningsprocedurer.
2. Patienter (mand eller kvinde) ≥ 18 år.
3. Histologisk dokumenteret, lokalt fremskreden eller tilbagevendende (stadium IIIB, som ikke er berettiget til kombineret modalitetsbehandling) eller metastatisk (stadie IV) ikke-småcellet lungekræft.
4. Tilstedeværelse af mindst én målbar læsion i henhold til RECIST v.1.1.
5. ECOG ydeevnestatus ≤ 2
6. Patienter skal have NSCLC indeholdende EGFR p.L858R eller EGFR del19 som vurderet ved lokal test.
7. Patienter skal være EGFR TKI-behandlingsnaive (tidligere kemoterapibehandling er tilladt) eller skal have progredieret under kontinuerlig behandling med en første- eller andengenerations EGFR TKI (EGFR p.T790M-negativ eller -positiv) eller skal have udviklet sig under kontinuerlig behandling behandling med osimertinib (EGFR p.T790M-negativ eller -positiv)
8. Hos patienter, der ikke har modtaget nogen tidligere EGFR TKI-behandling, er en arkivbiopsiprøve, defineret som en prøve, der tages forud for enhver anti-cancerbehandling, obligatorisk. Hvis en arkivbiopsi, der opfylder dette kriterium, ikke er tilgængelig, skal patienter være egnede og villige til at gennemgå baselinebiopsi i henhold til den lokale institutions retningslinjer (nyindhentet biopsi).
9. Hos patienter, der tidligere har modtaget EGFR TKI-behandling, er en arkivbiopsiprøve, defineret som en prøve, der tages efter eller under progression efter den sidste anti-cancerbehandling, obligatorisk. Der må ikke være givet nogen på hinanden følgende behandlingslinjer efter indsamling af rebiopsi og inklusion i dette forsøg. Hvis en arkivrebiopsi, der opfylder disse kriterier, ikke er tilgængelig, skal patienterne være egnede og villige til at gennemgå baseline-biopsi i henhold til den lokale institutions retningslinjer (nyindhentet biopsi).
10. Hos patienter, der har modtaget tidligere EGFR TKI-behandling, skal EGFRp.T790M mutationsstatus være blevet vurderet ved lokal test i tumorprøven, der opfylder kravene i inklusionskriterium 9.
11. Patienter, der har modtaget tidligere behandling med osimertinib, er muligvis kun kvalificerede, hvis ingen standardbehandlingsmetode uden for dette forsøg er tilgængelig eller mulig (f. kemoterapi)
12. Patienter, der har udviklet sig under kontinuerlig behandling med en første- eller andengenerations EGFR-hæmmer, og hvis tumor er blevet testet EGFR p.T790M-negativ, er muligvis kun kvalificerede, hvis ingen standardbehandlingsmetode uden for dette forsøg er tilgængelig eller mulig (f.eks. kemoterapi).
13. Hos patienter, der tidligere har modtaget EGFR TKI-behandling, udvikler sygdommen progression i henhold til RECIST v1.1, mens de er i kontinuerlig behandling med en EGFR TKI (f. erlotinib, gefitinib, afatinib eller osimertinib) skal dokumenteres.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med allergiske reaktioner eller overfølsomhed over for et af undersøgelseslægemidlerne eller over for en komponent af undersøgelseslægemidlerne
2. Forudgående behandling med ethvert forsøgsmiddel, der vides at hæmme EGFR (mutant eller vildtype)
3. Forudgående behandling med ethvert middel, der vides at hæmme MEK/ERK eller andre mediatorer af RAS-vejen.
4. Patienter med højt niveau MET-amplifikation i arkivet eller nyligt opnået biopsiprøve som bestemt ved lokal test. MET-amplifikation på højt niveau er defineret som: a) et MET/CEN7-forhold ≥2,0 og/eller b) et gennemsnitligt MET-genkopital pr. celle på ≥6,0 [modificeret Schildhaus et al., 2015].
5. Patienter med andre EGFR-mutationer end EGFR del19, p.L858R eller p.T790M.
6. Patienter med hjernemetastaser. Men hvis strålebehandling og/eller operation er afsluttet mindst 4 uger før screening til forsøget og evaluering ved CT (med kontrastforstærkning) eller MR ved studiets baseline viser sygdommen at være stabil, og hvis patienten forbliver asymptomatisk og off steroider, så kan patienter med hjernemetastaser blive indskrevet.
7. Patienter med tilstedeværelse eller historie af carcinomatøs meningitis.
8. Enhver akut eller kronisk medicinsk, mental eller psykologisk tilstand, som efter investigatorens mening ikke ville tillade patienten at deltage eller fuldføre undersøgelsen eller forstå patientinformationen
9. Anamnese med hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV) eller positivt resultat i obligatorisk test for akut eller kronisk hepatitis B eller hepatitis C
10. Kendt HIV-infektion eller historie med HIV-infektion uafhængigt af den cellulære immunstatus
11. Patienter, som modtager enhver kontinuerlig, langvarig immunsuppressiv behandling, herunder langtidsbehandling med steroider i immunsuppressive doser på tidspunktet for undersøgelsens start
12. Patienter, der har gennemgået knoglemarvs- eller solidorgantransplantation, herunder patienter, der ikke modtager nogen immunsuppressiv behandling.
13. Tilstedeværelse eller historie af enhver anden primær malignitet end NSCLC inden for 5 år før tilmelding til forsøget. Bortset fra dette: Tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellekarcinom i huden eller ethvert tilstrækkeligt behandlet in situ-karcinom
14. Enhver af følgende inden for 6 måneder før indgivelse af første forsøg med lægemiddel: Myokardieinfarkt (NSTEMI eller STEMI), svær/ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (> NYHA II), ukontrolleret hypertension, koronar/perifer arterie bypassgraft, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald, atrieflimren af ​​CTCAE-grad ≥ 2, igangværende hjerterytmeforstyrrelser af CTCAE-grad ≥ 2, inklusive korrigeret QTcF-forlængelse på > 480 ms,
15. Aortaklapstenose med middelgradient ≥ 25 mmHg og aortaklapareal på ≤ 1,5 cm2
16. Enhver anden hjerteklapabnormitet af mere end mild grad/stadium
17. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) på < 50 %
18. Anamnese med medfødt langt QT-syndrom eller Torsades de Pointes
19. Anamnese med retinal veneokklusion (RVO) eller retinal pigmentepitelløsning (RPED)
20. Ude af stand eller uvillig til at sluge tabletter eller kapsler
21. Patienter med nedsat mave-tarmfunktion eller gastrointestinal sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​EGF816 væsentligt (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastningsdiarré eller malabsorptionssyndromer

22. Patienter har modtaget kræftbehandling inden for følgende tidsrammer forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    1. Konventionel cytotoksisk kemoterapi: ≤ 4 uger (≤ 6 uger for nitrosoureas, mitomycin-C og suramin)
    2. Biologisk terapi (f.eks. antistoffer, ekskl. PD-1 eller PD-L1 antistoffer): ≤ 4 uger
    3. PD-1/PD-L1-antistoffer (f.eks. nivolumab, pembrolizumab): ≤ 5 halve gange
    4. Ikke-cytotoksisk anti-cancer terapeutisk (f.eks. tyrosinkinasehæmmere): ≤ 5 halve gange eller ≤ 1 uge (alt efter hvad der er længst)
    5. Andet forsøgsmiddel: ≤ 4 uger
    6. Strålebehandling (eksklusive palliativ stråling, f.eks. af knoglemetastaser): ≤ 4 uger
    7. Større operation (undtagen mindre kirurgiske indgreb, f.eks. implantation af vaskulær enhed): ≤ 2 uger

23. Laboratorieværdier som anført nedenfor, som ikke kan korrigeres til normale grænser inden for screening:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,5 x 10^9/L
    2. Hæmoglobin (Hb) < 9 g/dL
    3. Blodplader (PLT) < 100 x 10^9/L
    4. Total bilirubin > 1,5 x øvre normalgrænse (ULN). For patienter med bekræftet Gilberts sygdom total bilirubin > 2,5 x ULN
    5. AST og/eller ALT > 3 x ULN
    6. ASAT og/eller ALAT > 5 x ULN hos patienter med leverpåvirkning
    7. Serumkreatinin > 1,5 x ULN
    8. Målt eller beregnet kreatininclearance ≤ 45 ml/min
    9. Serumamylase og/eller lipase CTCAE Grade > 2
    10. Kalium, magnesium, phosphor, total calcium (korrigeret fra serumalbumin) > ULN

24. Patienter, der modtager behandling med enhver medicin, der vides at være

    1. Stærke inhibitorer eller inducere af CYP3A4/5
    2. Substrater af CYP2D6 med smalt terapeutisk indeks
    3. og som ikke kan seponeres mindst 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlerne.
    4. For yderligere information henvises til afsnit 11.7 og håndbogen til samtidig medicin.
25. Patienter med en anamnese med eller tilstedeværelse af interstitiel lungesygdom eller interstitiel pneumonitis, herunder klinisk signifikant strålingspneumonitis
26. Graviditet eller ammende/ammende kvinder
27. Kvinder i den fødedygtige alder (for definition se afsnit 8.3.3) medmindre de bruger meget effektive præventionsmetoder under behandlingen og i fire måneder efter seponering af undersøgelsesbehandlingen (for præventionsmetoder, se afsnit 8.3.4)
28. Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje i løbet af undersøgelsesbehandlingen og i fire måneder efter afbrydelsen af ​​undersøgelsesbehandlingen.