活性化EGFR変異を有する非小細胞肺癌患者におけるEGF816およびトラメチニブ (EATON)

包含基準:

1. 書面によるインフォームドコンセントは、スクリーニング手順の前に取得されている必要があります。
2. 18歳以上の患者（男性または女性）。
3. -組織学的に記録された、局所進行または再発（集学的治療の対象とならないステージIIIB）または転移性（ステージIV）の非小細胞肺がん。
4. -RECIST v.1.1による少なくとも1つの測定可能な病変の存在。
5. -ECOGパフォーマンスステータス≤2
6. -患者は、局所検査で評価されたEGFR p.L858RまたはEGFR del19を含むNSCLCを持っている必要があります。
7. -患者はEGFR TKI治療を受けていない（以前の化学療法治療は許可されています）か、第1世代または第2世代のEGFR TKI（EGFR p.T790M陰性または陽性）による継続治療中に進行した必要があります。オシメルチニブによる治療 (EGFR p.T790M 陰性または陽性)
8. 以前に EGFR TKI 治療を受けたことがない患者では、抗がん治療の前に採取されたサンプルとして定義されるアーカイブ生検サンプルが必須です。 この基準を満たすアーカイブ生検が利用できない場合、患者は適切であり、地元の施設のガイドラインに従ってベースライン生検を受ける意思がある必要があります (新たに得られた生検)。
9. 以前に EGFR TKI 治療を受けた患者では、最後の抗がん治療の進行後または進行中に採取されたサンプルとして定義されるアーカイブ生検サンプルが必須です。 再生検の収集およびこの試験への組み入れ後に、連続した治療ラインが与えられていてはなりません。 これらの基準を満たすアーカイブ再生検が利用できない場合、患者は適切であり、地元の機関のガイドラインに従ってベースライン生検を受ける意思がある必要があります（新たに得られた生検）。
10. 以前に EGFR TKI 治療を受けた患者では、EGFRp.T790M 変異の状態が、選択基準 9 の要件を満たす腫瘍サンプルの局所検査によって評価されている必要があります。
11. 以前にオシメルチニブ治療を受けたことがある患者は、この試験以外の標準的な治療法が利用できない、または実行できない場合にのみ適格となる可能性があります (例: 化学療法）
12. 第 1 世代または第 2 世代の EGFR 阻害剤による継続治療中に進行し、腫瘍が EGFR p.T790M 陰性であると検査された患者は、この試験以外の標準的な治療法が利用可能または実行可能でない場合にのみ適格となる可能性があります (例: 化学療法）。
13. 以前に EGFR TKI 治療を受けた患者では、EGFR TKI による継続治療中の RECIST v1.1 に基づく疾患の進行 (例: エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブまたはオシメルチニブ) を文書化する必要があります。

除外基準:

1. -治験薬の1つまたは治験薬の成分に対するアレルギー反応または過敏症の病歴
2. -EGFRを阻害することが知られている治験薬による前治療（変異型または野生型）
3. -MEK / ERKまたはRAS経路の他のメディエーターを阻害することが知られている薬剤による前治療。
4. -アーカイブまたは新しく取得した生検サンプルで高レベルのMET増幅を有する患者 ローカルテストによって決定されます。 高レベルの MET 増幅は、次のように定義されます: a) MET/CEN7 比 ≥2.0 および/または b) 細胞あたりの平均 MET 遺伝子コピー数 ≥6.0 [modified Schildhaus et al., 2015]。
5. EGFR del19、p.L858Rまたはp.T790M以外のEGFR変異を有する患者。
6. 脳転移のある患者。 ただし、放射線療法および/または手術が試験のスクリーニングの少なくとも 4 週間前に完了し、試験のベースラインでの CT (コントラスト増強あり) または MRI による評価により、疾患が安定していることが示され、患者が無症候性でオフのままである場合ステロイド、その後、脳転移のある患者が登録される場合があります。
7. -癌性髄膜炎の存在または病歴のある患者。
8. 治験責任医師の意見では、患者が研究に参加したり、研究を完了したり、患者の情報を理解したりすることを許可しない、急性または慢性の医学的、精神的または心理的状態
9. B型肝炎（HBV）またはC型肝炎（HCV）の病歴、または急性または慢性のB型肝炎またはC型肝炎の必須検査での陽性結果
10. -細胞性免疫状態とは無関係の既知のHIV感染またはHIV感染の病歴
11. -研究登録時の免疫抑制用量でのステロイドによる長期治療を含む、継続的で長期の免疫抑制治療を受ける患者
12. 免疫抑制治療を受けていない患者を含む、骨髄または固形臓器移植を受けた患者。
13. -NSCLC以外の他の原発性悪性腫瘍の存在または病歴 試験への登録前の5年以内。 これを除く: 適切に治療された皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がん、または適切に治療された上皮内がん
14. -最初の治験薬投与前6か月以内の次のいずれか：心筋梗塞（NSTEMIまたはSTEMI）、重度/不安定狭心症、症候性うっ血性心不全（> NYHA II）、制御不能な高血圧症、冠動脈/末梢動脈バイパス移植片、脳血管障害または一過性脳虚血発作、CTCAE グレード 2 以上の心房細動、CTCAE グレード 2 以上の進行中の不整脈、> 480 ミリ秒の補正 QTcF 延長を含む、
15. 平均勾配が25mmHg以上で大動脈弁面積が1.5cm2以下の大動脈弁狭窄症
16. 軽度/段階を超えるその他の心臓弁異常
17. 左心室駆出率（LVEF）が 50% 未満
18. 先天性 QT 延長症候群または Torsades de Pointes の病歴
19. -網膜静脈閉塞症（RVO）または網膜色素上皮剥離（RPED）の病歴
20. 錠剤やカプセルを飲み込めない、飲みたくない
21. EGF816の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸機能障害または胃腸疾患のある患者（例えば、潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐性下痢、または吸収不良症候群）

22. 患者は、試験治療の初回投与前の次の期間内に抗がん治療を受けています。

    1. 従来の細胞傷害性化学療法: ≤ 4 週間 (ニトロソウレア、マイトマイシン-C、およびスラミンの場合は ≤ 6 週間)
    2. 生物学的療法（PD-1またはPD-L1抗体を除く抗体など）：4週間以内
    3. PD-1/PD-L1抗体（ニボルマブ、ペムブロリズマブなど）：ハーフタイム5回以下
    4. 非細胞毒性の抗がん治療薬（チロシンキナーゼ阻害薬など）：半減期5回以下または1週間以下（いずれか長い方）
    5. 他の治験薬: ≤ 4 週間
    6. 放射線療法（骨転移などの緩和放射線を除く）：4週間以内
    7. 大手術（血管器具の埋め込みなどの軽度の外科的介入を除く）：2週間以内

23. 以下にリストされている臨床検査値は、スクリーニング中に正常範囲に修正することはできません。

    1. 絶対好中球数 (ANC) < 1.5 x 10^9/L
    2. ヘモグロビン (Hb) < 9 g/dL
    3. 血小板 (PLT) < 100 x 10^9/L
    4. 総ビリルビン > 1.5 x 正常上限 (ULN)。 -ギルバート病が確認された患者の場合、総ビリルビン> 2.5 x ULN
    5. ASTおよび/またはALT > 3 x ULN
    6. AST および/または ALT > 5 x ULN 肝障害のある患者
    7. 血清クレアチニン > 1.5 x ULN
    8. -測定または計算されたクレアチニンクリアランス≤45 mL /分
    9. -血清アミラーゼおよび/またはリパーゼCTCAEグレード> 2
    10. カリウム、マグネシウム、リン、総カルシウム（血清アルブミンから補正） > ULN

24. -既知の薬による治療を受けている患者

    1. CYP3A4/5 の強力な阻害剤または誘導剤
    2. 治療指数の狭いCYP2D6の基質
    3. 治験薬の初回投与の少なくとも7日前に中止することはできません。
    4. 詳細については、セクション 11.7 および併用薬マニュアルを参照してください。
25. -臨床的に重要な放射線肺炎を含む、間質性肺疾患または間質性肺炎の病歴または存在を有する患者
26. 妊娠中または授乳中の女性
27. 出産の可能性のある女性 (定義については、セクション 8.3.3 を参照) 治療中および研究治療の中止後4か月間、非常に効果的な避妊方法を使用しない限り（避妊方法については、セクション8.3.4を参照）
28. -研究治療中および研究治療の中止後4か月間、性交中にコンドームを使用しない限り、性的に活発な男性。