Účinek aktivního vitaminu D a etelkalcetidu na lidské osteoklasty u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (RENOCLASTE)

Optimální léčba minerálních a kostních poruch spojených s chronickým onemocněním ledvin (CKD-MBD) je pro nefrology každodenní výzvou. Její důsledky mohou být okamžité (biologické abnormality jako hypokalcémie, hyperfosfatemie, hyperparatyreóza atd.) nebo opožděné (zlomeniny, renální osteodystrofie, cévní kalcifikace, zvýšená morbi-mortalita a retardace růstu u nejmladších pacientů). CKD-MBD je definována asociací jedné nebo více z následujících abnormalit: 1/ poruchy metabolismu vápníku, fosfátu, PTH nebo vitaminu D, 2/ kostní a růstové abnormality a 3/ kalcifikace cév nebo měkkých tkání.

Tři hlavní charakteristiky kosti mohou být modifikovány CKD, a to obrat, mineralizace a objem. Proto by měly být pečlivě posouzeny, aby bylo možné rozlišit mezi různými podtypy renální osteodystrofie, jak je definováno v pokynech K-DIGO z roku 2006 o klasifikaci TMV. Primární kostní lézí u pediatrického CKD, alespoň u pediatrických pacientů, kteří dosáhli konečného stadia renálního onemocnění bez předchozí léčby, je vysoký obrat/hyperparatyreóza kvůli vysokým hladinám cirkulujícího PTH s nízkými hladinami 1-25 vitaminu D. Naopak nízký obrat (neboli adynamickou kost) lze pozorovat u dialyzovaných dětí, které dostávají příliš mnoho analogů vápníku a/nebo vitaminu D. Všechny tyto léze jsou z dlouhodobého hlediska škodlivé a zvyšují jak riziko zpomalení růstu, tak zlomenin a vaskulárních kalcifikací.

Pro lepší pochopení komplexní patofyziologie renální osteodystrofie lze použít biomarkery kostního a fosfátového/kalciového metabolismu, ale jejich interpretace může být v kontextu CKD náročná. Zlatým standardem zůstává biopsie kosti v hřebenu kyčelního kloubu s histomorfometrií, ale v Evropě se provádí jen zřídka.

Výzkumný tým této studie vyvinul a ověřil jedinečnou neinvazivní techniku ​​k diferenciaci cirkulujících lidských monocytů na zralé a funkční osteoklasty s použitím pouze 15 ml celkové krve (namísto konvenčních technik, které používali, s 200 až 250 ml krve). celková krev). Navrhují využít tento inovativní nástroj ve specifickém prostředí CKD.

Současná léčba CKD-MBD spočívá hlavně v úpravě nativního deficitu vitaminu D, snižování hladin fosfátů (pomocí nutričního managementu a vazačů fosfátů) a snižování hladin PTH (pomocí aktivního vitaminu D, kalcimimetik, jako je cinakalcet a etelkalcetid, a/nebo chirurgických paratyreoidektomie). Aktivní analogy vitaminu D a kalcimimetika jsou základním kamenem tohoto řízení.

První pracovní hypotéza je následující: když CKD progreduje a rychlost glomerulární filtrace (GFR) klesá, 1-25-D je schopen inhibovat osteoklastickou diferenciaci, avšak v menší míře, než je pozorováno u zdravých kontrol s normální funkcí ledvin.

Druhá pracovní hypotéza je tedy následující: etekalcetid by mohl být inhibitorem osteoklastické resorpce a stimulátorem osteoblastogeneze. Když se CKD zhorší a GFR se sníží, etelkalcetid inhibuje osteoklastickou diferenciaci, avšak v menší míře, než jaká je pozorována u subjektů s normální funkcí ledvin.

Cíle In Vitro

1. Účinky 1-25-D a etekalcetidu na lidskou osteoklastogenezi a osteoklastickou resorpci (v buňkách získaných od pacientů s CKD v různých stádiích CKD)
2. Účinky 1-25-D a etekalcetidu na myší osteoblastogenezi a mineralizaci