Virkning af aktivt D-vitamin og Etelcalcetid på humane osteoklaster hos patienter med kronisk nyresygdom (RENOCLASTE)

Den optimale håndtering af mineral- og knoglelidelser forbundet med kronisk nyresygdom (CKD-MBD) er en daglig udfordring for nefrologer. Dets konsekvenser kan være øjeblikkelige (biologiske abnormiteter såsom hypocalcæmi, hyperfosfatæmi, hyperparathyroidisme osv.) eller forsinkede (frakturer, renal osteodystrofi, vaskulære forkalkninger, øget morbi-dødelighed og væksthæmning hos de yngste patienter). CKD-MBD er defineret ved at forbinde en eller flere af følgende abnormiteter: 1/ forstyrrelser i calcium-, fosfat-, PTH- eller D-vitamin-metabolismen, 2/ knogle- og vækstabnormiteter og 3/ forkalkninger af kar eller blødt væv.

Tre vigtigste knoglekarakteristika kan modificeres af CKD, nemlig omsætning, mineralisering og volumen. De bør derfor vurderes omhyggeligt for at skelne mellem de forskellige undertyper af renal osteodystrofi, som defineret i 2006 K-DIGO-retningslinjerne om TMV-klassificeringen. Den primære knoglelæsion hos pædiatrisk CKD, i det mindste hos pædiatriske patienter, der når nyresygdom i slutstadiet uden nogen tidligere behandling, er høj omsætning/hyperparathyroidisme på grund af høje cirkulerende PTH-niveauer med lave 1-25 D-vitaminniveauer. Omvendt kan lav omsætning (eller adynamisk knogle) observeres hos dialysebørn, der får for meget calcium og/eller D-vitaminanaloger. Alle disse læsioner er skadelige på lang sigt, hvilket øger både risikoen for væksthæmning, frakturer og vaskulære forkalkninger.

For bedre at forstå den komplekse patofysiologi af renal osteodystrofi, kan biomarkører for knogle- og fosfat/calciummetabolisme bruges, men deres fortolkning kan være udfordrende i forbindelse med CKD. Guldstandarden forbliver knoglebiopsi ved hoftekammen med histomorfometri, men den udføres sjældent i Europa.

Forskerholdet i denne undersøgelse har udviklet og valideret en unik ikke-invasiv teknik til at differentiere cirkulerende humane monocytter til modne og funktionelle osteoklaster ved kun at bruge 15 ml totalt blod (i stedet for konventionelle teknikker, de plejede at bruge, med 200 til 250 ml af totalt blod). De foreslår at bruge dette innovative værktøj i de specifikke rammer for CKD.

Den nuværende behandling af CKD-MBD består hovedsageligt af at korrigere naturlig D-vitaminmangel, faldende fosfatniveauer (ved hjælp af ernæringsstyring og fosfatbindere) og faldende PTH-niveauer (ved brug af aktivt D-vitamin, calcimimetika såsom cinacalcet og etelcalcetid og/eller kirurgisk parathyreoidektomi). Aktive vitamin D-analoger og calcimimetika er hjørnestenen i denne behandling.

Den første arbejdshypotese er følgende: når CKD skrider frem og glomerulær filtrationshastighed (GFR) falder, er 1-25-D i stand til at hæmme osteoklastisk differentiering, dog i mindre grad i forhold til hvad der observeres hos raske kontroller med normal nyrefunktion.

Den anden arbejdshypotese er derfor følgende: etecalcetid kunne være en hæmmer af osteoklastisk resorption og en stimulator af osteoblastogenese. Når CKD forværres og GFR falder, hæmmer etelcalcetid osteoklastisk differentiering, dog i mindre grad i forhold til, hvad der observeres hos personer med normal nyrefunktion.

Sigter in vitro

1. Virkninger af 1-25-D og etecalcetid på human osteoklastogenese og osteoklastisk resorption (i celler opnået fra CKD-patienter i forskellige stadier af CKD)
2. Effekter af 1-25-D og etecalcetid på murin osteoblastogenese og mineralisering