Effetto della vitamina D attiva e dell'etelcalcetide sugli osteoclasti umani nei pazienti con malattia renale cronica (RENOCLASTE)

La gestione ottimale dei disturbi minerali e ossei associati alla malattia renale cronica (CKD-MBD) è una sfida quotidiana per i nefrologi. Le sue conseguenze possono essere immediate (anomalie biologiche come ipocalcemia, iperfosfatemia, iperparatiroidismo, ecc.) o ritardate (fratture, osteodistrofia renale, calcificazioni vascolari, aumento della morbilità e ritardo della crescita nei pazienti più giovani). La CKD-MBD è definita dall'associazione di una o più delle seguenti anomalie: 1/ disturbi del metabolismo del calcio, del fosfato, del PTH o della vitamina D, 2/ anomalie ossee e della crescita e 3/ calcificazioni dei vasi o dei tessuti molli.

Tre caratteristiche ossee principali possono essere modificate dalla CKD, vale a dire turnover, mineralizzazione e volume. Dovrebbero quindi essere attentamente valutati per distinguere tra i diversi sottotipi di osteodistrofia renale, come definiti nelle linee guida K-DIGO del 2006 sulla classificazione del TMV. La lesione ossea primaria nella CKD pediatrica, almeno nei pazienti pediatrici che raggiungono la malattia renale allo stadio terminale senza alcuna precedente gestione, è l'alto turnover/iperparatiroidismo, a causa degli alti livelli di PTH circolante con bassi livelli di vitamina D 1-25. Al contrario, un basso turnover (o osso adinamico) può essere osservato nei bambini in dialisi che ricevono troppi analoghi del calcio e/o della vitamina D. Tutte queste lesioni sono deleterie a lungo termine, aumentando sia il rischio di ritardo della crescita, fratture e calcificazioni vascolari.

Per comprendere meglio la complessa fisiopatologia dell'osteodistrofia renale, possono essere utilizzati biomarcatori del metabolismo osseo e del fosfato/calcio, ma la loro interpretazione può essere difficile nel contesto della malattia renale cronica. Il gold standard rimane la biopsia ossea alla cresta iliaca con istomorfometria, ma raramente viene eseguita in Europa.

Il gruppo di ricerca di questo studio ha sviluppato e convalidato una tecnica non invasiva unica per differenziare i monociti umani circolanti in osteoclasti maturi e funzionali, utilizzando solo 15 mL di sangue totale (invece delle tecniche convenzionali che usavano, con 200-250 mL di sangue totale). sangue totale). Propongono di utilizzare questo strumento innovativo nel contesto specifico della malattia renale cronica.

L'attuale gestione della CKD-MBD consiste principalmente nella correzione della carenza nativa di vitamina D, nella diminuzione dei livelli di fosfato (usando la gestione nutrizionale e i leganti del fosfato) e nella diminuzione dei livelli di PTH (usando vitamina D attiva, calcimimetici come cinacalcet ed etelcalcetide e/o interventi chirurgici paratiroidectomia). Gli analoghi attivi della vitamina D e i calcimimetici sono la pietra angolare di questa gestione.

La prima ipotesi di lavoro è la seguente: quando la CKD progredisce e la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) diminuisce, l'1-25-D è in grado di inibire il differenziamento osteoclastico, comunque in misura minore rispetto a quanto osservato nei controlli sani con funzione renale normale.

La seconda ipotesi di lavoro è quindi la seguente: etecalcetide potrebbe essere un inibitore del riassorbimento osteoclastico e uno stimolatore dell'osteoblastogenesi. Quando la CKD peggiora e la velocità di filtrazione glomerulare diminuisce, etelcalcetide inibisce la differenziazione osteoclastica, comunque in misura minore rispetto a quanto osservato nei soggetti con funzione renale normale.

Obiettivi in ​​vitro

1. Effetti di 1-25-D ed etecalcetide sull'osteoclastogenesi umana e sul riassorbimento osteoclastico (in cellule ottenute da pazienti con CKD in diversi stadi della CKD)
2. Effetti di 1-25-D ed etecalcetide sull'osteoblastogenesi e sulla mineralizzazione murine