Efeito da Vitamina D Ativa e Etelcalcetida em Osteoclastos Humanos em Pacientes com Doença Renal Crônica (RENOCLASTE)

O manejo ideal dos distúrbios minerais e ósseos associados à doença renal crônica (DRC-MBD) é um desafio diário para os nefrologistas. As suas consequências podem ser imediatas (anormalidades biológicas como hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperparatireoidismo, etc.) ou tardias (fraturas, osteodistrofia renal, calcificações vasculares, aumento da morbi-mortalidade e retardo do crescimento nos pacientes mais jovens). A CKD-MBD é definida pela associação de uma ou mais das seguintes anormalidades: 1/ distúrbios no metabolismo do cálcio, fosfato, PTH ou vitamina D, 2/ anormalidades ósseas e de crescimento e 3/ calcificações de vasos ou tecidos moles.

Três principais características ósseas podem ser modificadas pela DRC, ou seja, remodelação, mineralização e volume. Eles devem, portanto, ser cuidadosamente avaliados para distinguir entre os diferentes subtipos de osteodistrofia renal, conforme definido nas diretrizes do K-DIGO de 2006 sobre a classificação TMV. A principal lesão óssea na DRC pediátrica, pelo menos em pacientes pediátricos que atingem a doença renal em estágio terminal sem qualquer manejo prévio, é o alto turnover/hiperparatireoidismo, devido aos altos níveis de PTH circulante com baixos níveis de 1-25 vitamina D. Por outro lado, baixo turnover (ou osso adinâmico) pode ser observado em crianças em diálise que recebem muito cálcio e/ou análogos de vitamina D. Todas essas lesões são deletérias a longo prazo, aumentando o risco de retardo de crescimento, fraturas e calcificações vasculares .

Para entender melhor a complexa fisiopatologia da osteodistrofia renal, biomarcadores do metabolismo ósseo e fosfato/cálcio podem ser usados, mas sua interpretação pode ser desafiadora no contexto da DRC. O padrão-ouro continua sendo a biópsia óssea na crista ilíaca com histomorfometria, mas raramente é realizada na Europa.

A equipe de pesquisa deste estudo desenvolveu e validou uma técnica não invasiva única para diferenciar monócitos humanos circulantes em osteoclastos maduros e funcionais, usando apenas 15 mL de sangue total (em vez das técnicas convencionais que costumavam usar, com 200 a 250 mL de sangue total). Eles propõem usar essa ferramenta inovadora no cenário específico da DRC.

O manejo atual da DMO-DRC consiste principalmente em corrigir a deficiência nativa de vitamina D, diminuir os níveis de fosfato (usando manejo nutricional e aglutinantes de fosfato) e diminuir os níveis de PTH (usando vitamina D ativa, calcimiméticos como cinacalcete e etelcalcetido e/ou cirurgia paratireoidectomia). Os análogos ativos da vitamina D e os calcimiméticos são a base desse tratamento.

A primeira hipótese de trabalho é a seguinte: quando a DRC progride e a taxa de filtração glomerular (TFG) diminui, o 1-25-D é capaz de inibir a diferenciação osteoclástica, porém em menor grau do que o observado em controles saudáveis ​​com função renal normal.

A segunda hipótese de trabalho é, portanto, a seguinte: o etecalcetido poderia ser um inibidor da reabsorção osteoclástica e um estimulador da osteoblastogênese. Quando a DRC piora e a TFG diminui, o etelcalcetido inibe a diferenciação osteoclástica, porém em menor grau do que o observado em indivíduos com função renal normal.

Objetivos In Vitro

1. Efeitos de 1-25-D e etecalcetida na osteoclastogênese humana e reabsorção osteoclástica (em células obtidas de pacientes com DRC em diferentes estágios da DRC)
2. Efeitos de 1-25-D e etecalcetida na osteoblastogênese e mineralização murina