Strategie, jak se postavit cukrům nevýživnými sladidly nebo vodou (STOP cukrům NYNÍ) Zkouška

POZADÍ A VÝZNAM:

Mezinárodní zdravotnické agentury a asociace chronických nemocí vyzvaly ke snížení volných/přidaných cukrů na ≤ 5-10 % energie, aby bylo možné řešit rostoucí epidemii obezity a cukrovky. Pozornost byla zaměřena zejména na redukci hlavního zdroje volných cukrů, slazených nápojů (SSB), jejichž nadměrná konzumace je spojována s přibíráním na váze, cukrovkou a jejich následnými komplikacemi včetně hypertenze a ischemické choroby srdeční (ICHS). Panel pro zdravé děti v Ontariu, Health Canada, Stálý senátní výbor, Heart and Stroke Foundation a Diabetes Canada doporučily politiky ke snížení SSB včetně strategií náhrady, zdanění a/nebo zákazu reklamy pro děti. Nevýživná sladidla (NNS) v těchto možnostech politiky zjevně chybí.

Objevuje se obava, že NNS mohou přispět k nárůstu nemocí, kterým se snaží předcházet. Systematické přehledy a metaanalýzy prospektivních kohortových studií ukázaly, že NNS jsou spojeny se zvýšeným rizikem nárůstu hmotnosti, diabetu a ICHS. Ačkoli se uznává, že tento důkaz je vystaven vysokému riziku reverzní kauzality a nesouhlasí s kvalitnějšími důkazy z randomizovaných kontrolovaných studií, bylo navrženo několik biologických mechanismů, mezi nimi změny ve střevním mikrobiomu. Jedna vysoce vlivná studie dospěla k závěru, že NNS indukují glukózovou intoleranci prostřednictvím ztráty diverzity v mikrobiomu. Tato studie však nesouhlasila s následující studií a měla několik metodologických nedostatků, včetně chybějící kontrolní skupiny. Navzdory nejistotám přispěla tato data k negativnímu pohledu na NNS v médiích.

Existuje naléhavá potřeba řešit přetrvávající obavy související s NNS. Zejména Health Canada uvedlo, že studie strategií snižování cukru, které využívají NNS a cílí na mikrobiom, jsou důležitou výzkumnou prioritou. Vyšetřovatelé navrhují provést randomizovanou kontrolovanou studii financovanou CIHR, která hodnotí účinek strategie „reálného světa“ ke snížení SSB pomocí nenutričních slazených nápojů (NSB) nebo vody na střevní mikrobiom, glukózovou toleranci a kardiometabolické rizikové faktory u nadváhy. nebo obézní účastníci.

CÍLE

1. Posoudit účinek nahrazení SSB NSB nebo vodou na první primární výsledek diverzity střevního mikrobiomu během 4 týdnů u účastníků s nadváhou nebo obezitou.
2. Posoudit účinek nahrazení SSB NSB nebo vodou na druhý primární výsledek glukózové tolerance během 4 týdnů u účastníků s nadváhou nebo obezitou.
3. Posoudit účinek nahrazení SSB NSB nebo vodou na sekundární a výzkumné výsledky tělesné hmotnosti, krevního tlaku, regulace glukózy a inzulínu, krevních lipidů, mimoděložního tuku, jaterního tuku, tělesné adipozity a kvality stravy po dobu 4 týdnů při nadváze nebo obézní účastníci

ÚČASTNÍCI:

Účastníci se budou rekrutovat z populace zdravých dospělých mužů a netehotných žen s nadváhou nebo obezitou (BMI > 23 kg/m2 u asijských jedinců a > 25 kg/m2 u ostatních jedinců), kteří v současnosti hlásí pravidelné pití SSB (≥ 1 podávat denně). Do studie bude přijato 75 účastníků. Ze 75 účastníků bude 30 z nich požádáno, aby souhlasili s provedením magnetické rezonance za účelem měření adipozity jater a svalů.

DESIGN:

Studie je čtyřtýdenní jednocentrická, otevřená, randomizovaná kontrolovaná zkřížená studie se třemi rameny (SSB, NSB, voda), která srovnává účinek nahrazení SSB NSB nebo vodou na střevní mikrobiom. Každý účastník bude působit jako vlastní kontrola, která obdrží intervence po dobu čtyř týdnů v náhodném pořadí, přičemž intervenční fáze budou odděleny čtyřtýdenními vymývacími fázemi.

VÝPOČET VÝKONU:

Studie bude provedena u celkem 75 účastníků. Je napájen tak, aby ukázal rozdíl mezi vodními, NSB a SSB rameny u 60 účastníků ve dvou primárních výsledcích. Za předpokladu 20procentní míry opuštění bychom potřebovali 75 účastníků, abychom měli sílu detekovat rozdíl.

Prvním primárním výsledkem je beta diverzita komunit střevních mikrobiomů účastníků mezi skupinami vody a NSB prostřednictvím sekvenování genu 16S ribozomální rRNA. Vyšetřovatelé použili balíček micropower R k výpočtu velikosti vzorku na základě síly sekvenování 16S tagů, které lze analyzovat pomocí párově vážených vzdáleností UniFrac. UniFrac je vzdálenostní metrika založená na jedinečném zlomku délky větve ve fylogenetickém stromu vytvořeném ze dvou sad taxonů. Porovnání vzorků mikrobiomu se provádí pomocí váženého UniFrac, který zohledňuje relativní početnost taxonů. Výzkumníci simulovali vzdálenost v rámci skupiny jako 0,2 a standardní odchylku (SD) vzdáleností v rámci skupiny jako 0,07. Pro detekci vážené vzdálenosti UniFrac 0,04, která je menší než účinek pozorovaný ve studiích Suez et al. (0,05 odvozeno z obrázku 5) a vzhledem k tomu, že se jedná o křížovou studii s korelací mezi lidmi 0,7, as přihlédnutím k více ramenům výzkumníci vypočítali, že pro výkon nad 95 procent by výzkumníci potřebovali 60 účastníků této studie. . Za předpokladu ztráty 20 procent vyšetřovatelé naberou 75 účastníků. Vyšetřovatelé jsou přesvědčeni, že odhalí změnu v diverzitě střevního mikrobiomu, pokud existuje, protože předchozí studie ukazují, že malé změny ve stravě způsobují významné změny taxonů střevních mikrobiomů během mnohem kratšího období (5 až 7 dní) u menšího počtu jedinců (10 až 25 lidí). ).

Druhým primárním výsledkem je glukózová tolerance, měřená pomocí přírůstkové plochy pod křivkou (iAUC) z 2hodinového 75g OGTT. Se 60 účastníky budou mít vyšetřovatelé 89% sílu (za předpokladu absolutních čísel pro průměr a SD z nedávné nepublikované randomizované studie) detekovat 20% změnu průměrné iAUC mezi vodou a NSB skupinou, pokud je směr změny podobný Suezu. a kol. za předpokladu vnitřní korelace 0,7 a při zohlednění těchto tří srovnání. 20% rozdíl pro glukózovou iAUC je založen na minimálně důležitém rozdílu navrženém Health Canada na podporu tvrzení o snížení postprandiální odpovědi na glykémii.

Tento výpočet síly bere v úvahu úpravu pro vícenásobné testování pro oba primární výsledky pomocí postupu Benjamini-Hochberg, což je metoda navržená Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv ve svém „Multiple Endpoints in Clinical Trials Guidance for Industry“ (https://www. .fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm536750.pdf). Benjamini-Hochbergův postup je postupná metoda, která kontroluje míru falešných objevů při zachování vysokého výkonu. Vyšetřovatelé zavedou zkrácenou Benjamini-Hochbergovu metodu s paralelním gatekeepingem, ve kterém je určitá část nepoužitého alfa z každého kroku vyhrazena pro přechod do sekundární skupiny výsledků, pokud je některý z primárních výsledků významný. Hladiny alfa vypočítané pro primární výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. Studie je také schopna ukázat rozdíl mezi třemi rameny pro sekundární výsledky s α=0,0125, což je nejnižší možné počáteční α pro sekundární výsledky na základě zkráceného Benjamini- Hochbergův postup.

Dílčí studie: 1H-MRS bude provedena u 30 subjektů k posouzení intrahepatálního a intramuskulárního tuku. Vyšetřovatelé budou mít 99% schopnost ukázat rozdíl v tuku v játrech 5% mezi vodou a paží NSB pro jaterní i svalový tuk za předpokladu SD mezi skupinami 4%, s korelací 0,65 a alfa 0,05.

NÁBOR:

Pomocí programu Research Electronic Data Capture (REDCap) provede Centrum aplikovaného výzkumu zdraví (AHRC) randomizaci bez stratifikace. Po úspěšném dokončení zaváděcí fáze a po měření provedených při první studijní návštěvě budou účastníci randomizováni do skupin, možných šest, pomocí blokovaného randomizace (latinské čtverce). Tyto skupiny budou sekvence reprezentující SSB, NSB a vodní skupiny. Sekvence latinských čtverců budou náhodně přiděleny účastníkům s podobným počtem účastníků přiděleným do každé léčebné sekvence. Plán randomizace také vytváří AHRC prostřednictvím REDCap. Účastníci budou náhodně vybráni a budou jim podávány studijní nápoje, jakmile budou shromážděna všechna měření z první studijní návštěvy.

ZÁSAHY:

Intervence budou tři: Účastníkům bude poskytnut SSB dle vlastního výběru (355 ml, 140 kcal, 39 g cukrů na plechovku), ekvivalentní NSB (355 ml, 0 kcal, 0 g cukrů na plechovku) nebo voda (355 ml, 0 kcal, 0 g cukrů na plechovku nebo láhev neperlivé nebo sycené vody), aby se nahradilo množství SSB, které obvykle konzumují (≥ 1 porce/den), jak bylo stanoveno v zaváděcí fázi. Všechny intervenční nápoje budou poskytnuty každému účastníkovi. Budou instruováni, aby nahradili své obvyklé SSB nápoji ve studii a zároveň volně konzumovali svou obvyklou základní stravu. Kalorie intervenčních skupin nebudou přizpůsobeny tak, aby umožňovaly „skutečné“ substituce pomocí produktů dostupných na trhu. Při první návštěvě každé fáze si vyzvednou jeden týden svého nápojového úkolu a poté si nechají doručit zbývající tři týdny nápojů pomocí online doručovací služby s potravinami. Účastníci dostanou během intervenční fáze relevantní nápoje na základě jejich skupinového přiřazení. Během fáze vymývání se vrátí ke svému obvyklému příjmu SSB, během kterého nebudou dostávat žádné nápoje ze studie.

STATISTICKÁ ANALÝZA:

Data budou analyzována podle principu ITT (intention to treat) pomocí smíšených modelů ve STATA 14 (StataCorp, Texas, USA). Analýza citlivosti bude provedena na základě dostupnosti úplných údajů pro primární cílové parametry. Bude provedena samostatná analýza citlivosti na základě použití antibiotik během studie.

• Primární výsledky. Modely se smíšeným účinkem s opakovanými měřeními budou použity k posouzení změn ve dvou primárních výsledcích i) diverzita beta a ii) iAUC glukózy mezi skupinami. Párová srovnání mezi intervencemi budou provedena pomocí Tukey-Kramerovy úpravy nebo jiných vhodných statistik. U všech primárních výsledků bude zkoumána modifikace účinku podle pohlaví. Vyšetřovatelé použijí zkrácenou Benjaminiho-Hochbergovu metodu řízení míry falešných objevů s procedurou paralelního gatekeepingu ke korekci vícenásobných srovnání pro všechny primární výsledky.
• Sekundární výsledky. K posouzení změn hmotnosti, obvodu pasu, glukózy nalačno, glukózy v plazmě za 2 hodiny a MATSUDA lze použít modely se smíšeným efektem opakovaných měření. Párová srovnání mezi intervencemi budou provedena pomocí Tukey-Kramerovy úpravy nebo jiných vhodných statistik. U všech sekundárních výsledků bude zkoumána modifikace účinku podle pohlaví. Vyšetřovatelé použijí zkrácenou Benjaminiho-Hochbergovu metodu řízení míry falešných objevů s postupem paralelního gatekeepingu ke korekci vícenásobných srovnání pro všechna sekundární srovnání výsledků, pokud alespoň jeden primární výsledek dosáhne významnosti. Pokud žádný z primárních výsledků nedosáhne významnosti, budou sekundární výsledky analyzovány jako exploratorní proměnné bez úpravy pro míru falešných objevů.
• Výsledky průzkumu a dodržování. Modely se smíšeným efektem opakovaných měření budou použity k posouzení změn ve všech výsledcích průzkumu bez kontroly míry falešných objevů. Párová srovnání mezi intervencemi budou provedena pomocí Tukey-Kramerovy úpravy nebo jiných vhodných statistik. Bude zkoumána modifikace účinku podle pohlaví.

VÝSLEDKY:

• Dvěma primárními výsledky jsou změna v diverzitě beta střevního mikrobiomu, měřená sekvenováním genu 16S rRNA, a iAUC glukózy v plazmě, měřené pomocí OGTT.
• Sekundárními výsledky jsou změna obvodu pasu, tělesné hmotnosti, plazmatické glukózy nalačno, plazmatické glukózy za 2 hodiny [2h-PG] a indexu celotělové citlivosti na inzulín podle Matsudy [Matsuda ISIOGTT].
• Výsledky průzkumu (uvedené níže jako „Další předem specifikovaná výstupní opatření“) představují komplexní, ale nevyčerpávající seznam potenciálních výsledků, které mají být posouzeny a které budou prováděny ad hoc v závislosti na dostupnosti finančních prostředků. Patří mezi ně změna ektopického tuku (časná metabolická léze) v játrech (intra-hepatocelulární lipid [IHCL]) a lýtkových svalech (intra-myocelulární lipid [IMCL]) pomocí 1H-MRS; plazmatický inzulín nalačno; 75g indexy odvozené od OGTT (iAUC plazmatického inzulinu, maximální koncentrace (Cmax) a čas do dosažení maximálních koncentrací (Tmax) plazmatické glukózy a inzulinu a průměrný přírůstek plazmatické glukózy a inzulinu); homeostatické modelové hodnocení inzulinové rezistence (HOMA IR); index citlivosti na sekreci inzulínu-2 [ISSI-2]); krevní lipidový profil nalačno; sytost, hlad a chutě na jídlo (pomocí Dotazníku kontroly stravování); kvalita stravy (analýzou 3DDR); a kardiometabolické riziko (systolický a diastolický krevní tlak, lipidový profil (LDL, HDL, non-HDL cholesterol, celkový cholesterol), CRP, sodík v moči, jaterní funkce/poranění (ALT, AST, ALP, TBIL) a funkce/poranění ledvin (poměr albuminu ke kreatininu [ACR], kreatinin, eGFR)), metabolomika a proteomika.
• Výsledky dodržování budou založeny na záznamech o nápojích účastníků, vrácených nápojových obalech a objektivních biomarkerech SSB (zvýšené poměry 13C/12C v sérových mastných kyselinách, zvýšená fruktóza v moči), voda (snížený poměr 13C/12C v sérových mastných kyselinách, snížená fruktóza v moči ) a příjem NSB (zvýšený močový acesulfam draselný, sukralóza).