Strategier til at modsætte sig sukkerarter med ikke-ernæringsmæssige sødestoffer eller vand (STOP sukkerarter NU) Trial

BAGGRUND OG BETYDNING:

Internationale sundhedsagenturer og foreninger for kroniske sygdomme har opfordret til reduktion af gratis/tilsat sukker til ≤5-10% af energien for at imødegå de voksende epidemier af fedme og diabetes. Opmærksomheden har især fokuseret på reduktionen af ​​hovedkilden til frit sukker, sukkersødede drikkevarer (SSB'er), hvoraf det overskydende forbrug har været forbundet med vægtøgning, diabetes og deres efterfølgende komplikationer, herunder hypertension og koronar hjertesygdom (CHD). Ontario's Healthy Kids Panel, Health Canada, den stående senatkomité, Heart and Stroke Foundation og Diabetes Canada har anbefalet politikker for at reducere SSB'er, herunder erstatningsstrategier, beskatning og/eller forbud mod reklamer til børn. En rolle for ikke-ernæringsmæssige sødestoffer (NNS'er) i disse politiske muligheder har været påfaldende fraværende.

Der er en voksende bekymring for, at NNS'er kan bidrage til en stigning i de sygdomme, som de forsøger at forhindre. Systematiske reviews og metaanalyser af prospektive kohortestudier har vist, at NNS'er er forbundet med øget risiko for vægtøgning, diabetes og CHD. Selvom denne evidens er anerkendt for at have høj risiko for omvendt kausalitet og er uenig med beviser af højere kvalitet fra randomiserede kontrollerede forsøg, er flere biologiske mekanismer blevet foreslået, blandt dem ændringer i tarmmikrobiom. En meget indflydelsesrig undersøgelse konkluderede, at NNS'er inducerer glucoseintolerance gennem et tab af diversitet i mikrobiom. Denne undersøgelse var imidlertid uenig i en efterfølgende undersøgelse og havde flere metodologiske svagheder, herunder manglen på en kontrolgruppe. På trods af usikkerheden har disse data bidraget til et negativt syn på NNS'er i medierne.

Der er et presserende behov for at løse de igangværende bekymringer i forbindelse med NNS'er. Health Canada har især indikeret, at undersøgelser af sukkerreduktionsstrategier, der bruger NNS'er og målmikrobiom, er en vigtig forskningsprioritet. Efterforskerne foreslår at udføre et CIHR-finansieret randomiseret kontrolleret forsøg, der vurderer effekten af ​​en 'virkelig verden' strategi til at reducere SSB'er ved hjælp af ikke-ernæringsrige sødede drikke (NSB'er) eller vand på tarmmikrobiom, glukosetolerance og kardiometaboliske risikofaktorer ved overvægt eller overvægtige deltagere.

MÅL

1. At vurdere effekten af ​​at erstatte SSB'er med NSB'er eller vand på det første primære resultat af mangfoldigheden af ​​tarmmikrobiom over 4 uger hos overvægtige eller fede deltagere.
2. At vurdere effekten af ​​at erstatte SSB'er med NSB'er eller vand på det andet primære resultat af glukosetolerance over 4 uger hos overvægtige eller fede deltagere.
3. At vurdere effekten af ​​at erstatte SSB'er med NSB'er eller vand på de sekundære og undersøgende resultater af kropsvægt, blodtryk, glukose- og insulinregulering, blodlipider, ektopisk fedt, leverfedt, kropsfedt og kostkvalitet over 4 uger ved overvægt eller overvægtige deltagere

DELTAGERE:

Deltagerne vil blive rekrutteret fra en population af raske, voksne mænd og ikke-gravide kvinder, der er overvægtige eller fede (BMI > 23 kg/m2 for asiatiske individer og > 25 kg/m2 andre individer), som i øjeblikket rapporterer at drikke SSB'er regelmæssigt (≥ 1) servering dagligt). 75 deltagere vil blive rekrutteret til undersøgelsen. Af de 75 deltagere vil 30 af dem blive bedt om at give samtykke til at få taget en MR for at måle deres lever- og muskelfedt.

DESIGN:

Forsøget er et fire ugers enkeltcenter, åbent, randomiseret kontrolleret cross-over forsøg med tre arme (SSB, NSB, vand), der sammenligner effekten af ​​at erstatte SSB'er med NSB'er eller vand på tarmmikrobiomet. Hver deltager vil fungere som deres egen kontrol, der modtager interventionerne i fire uger i tilfældig rækkefølge, med interventionsfaser adskilt af fire ugers udvaskningsfaser.

EFFEKT BEREGNING:

Undersøgelsen vil blive udført på i alt 75 deltagere. Den er drevet til at vise en forskel mellem vand-, NSB- og SSB-armene hos 60 deltagere i de to primære resultater. Forudsat et frafald på 20 procent, ville vi have brug for 75 deltagere for at være nødt til at have strøm til at opdage en forskel.

Det første primære resultat er i beta-diversitet af deltagernes tarmmikrobiomsamfund mellem vand- og NSB-grupper via 16S ribosomal rRNA-gensekventering. Efterforskerne brugte micropower R-pakken til at beregne prøvestørrelsen baseret på styrken af ​​16S tag-sekvensering, der kan analyseres ved hjælp af parvist vægtede UniFrac-afstande. UniFrac er en afstandsmåling baseret på den unikke brøkdel af grenlængde i et fylogenetisk træ bygget af to sæt taxa. Sammenligning af mikrobiomprøver udføres via vægtet UniFrac, som tager hensyn til den relative mængde af taxa. Efterforskerne simulerede afstanden inden for gruppen som 0,2 og standardafvigelsen (SD) for afstanden inden for gruppen som 0,07. At detektere en vægtet UniFrac-afstand på 0,04, hvilket er mindre end effekten observeret i undersøgelser af Suez et al. (0,05 afledt af figur 5), og i betragtning af at det er en cross-over undersøgelse med en intern korrelation på 0,7, og under hensyntagen til flere arme beregnede efterforskerne, at for over 95 procent magt ville efterforskerne have brug for 60 deltagere i denne undersøgelse . Forudsat et tab på 20 procent, vil efterforskerne rekruttere 75 deltagere. Efterforskerne er sikre på at opdage en ændring i tarmmikrobiomdiversiteten, hvis den eksisterer, da tidligere undersøgelser viser, at små ændringer i kosten forårsager signifikant ændring i tarmmikrobiometaxa over en meget kortere periode (5 til 7 dage) hos færre individer (10 til 25 personer) ).

Det andet primære resultat er glukosetolerance, som målt ved trinvis Area Under the Curve (iAUC) fra en 2-timers 75g OGTT. Med 60 deltagere vil efterforskerne have 89 procent magt (forudsat absolutte tal for middelværdi og SD fra efterforskernes nylige upublicerede randomiserede forsøg) til at detektere en 20 % ændring i gennemsnitlig iAUC mellem vand- og NSB-gruppen, hvis ændringsretningen svarer til Suez et al. mens man antager en intern-person-korrelation på 0,7 og tager højde for de tre sammenligninger. Forskellen på 20 % for glucose iAUC er baseret på den minimalt vigtige forskel foreslået af Health Canada for at understøtte påstande om reduktion af blodsukkerrespons efter måltid.

Denne effektberegning tager højde for justering for multiple tests for begge primære resultater ved hjælp af Benjamini-Hochberg-proceduren, som er en foreslået metode af Food and Drug Administration i dens "Flere endepunkter i kliniske forsøgsvejledning for industrien" (https://www. .fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm536750.pdf). Benjamini-Hochberg-proceduren er en nedtrapningsmetode, der kontrollerer for falsk opdagelsesrate, mens den bibeholder høj effekt. Efterforskerne vil implementere en trunkeret Benjamini-Hochberg-metode med parallel gatekeeping, hvor en del af den ubrugte alfa fra hvert trin er reserveret til overførsel til den sekundære udfaldsfamilie, hvis noget af det primære udfald er signifikant. Alfa-niveauerne beregnet for de primære udfald er angivet i tabel 2. Undersøgelsen er også drevet til at vise en forskel mellem de tre arme for sekundære udfald med en α=0,0125, den lavest mulige start-α for sekundære udfald baseret på den trunkerede Benjamini- Hochberg procedure.

Delstudie: 1H-MRS vil blive udført i 30 forsøgspersoner for at vurdere intrahepatisk og intramuskulært fedt. Efterforskerne vil have 99% magt til at vise en forskel i leverfedt på 5% mellem vand- og NSB-armen for både lever- og muskelfedt, idet det antages en mellem gruppe SD på 4%, med en korrelation på 0,65 og alfa på 0,05.

REKRUTTERING:

Ved at bruge programmet Research Electronic Data Capture (REDCap) vil Applied Health Research Center (AHRC) udføre randomiseringen uden stratificering. Efter vellykket afslutning af indkøringsfasen og efter målinger taget ved det første studiebesøg, vil deltagerne blive randomiseret i grupper, på seks mulige, ved hjælp af en blokeret (latinske kvadrater) randomisering. Disse grupper vil være sekvenser, der repræsenterer SSB, NSB og vandgrupper. De latinske kvadratsekvenser vil blive tilfældigt tildelt deltagere med et tilsvarende antal deltagere tildelt hver behandlingssekvens. Randomiseringsplanen oprettes også af AHRC gennem REDCap. Deltagerne vil først blive randomiseret og givet deres studiedrikke, når alle mål fra det første studiebesøg er indsamlet.

INTERVENTIONER:

Der vil være tre interventioner: Deltagerne vil blive forsynet med SSB efter eget valg (355 ml, 140 kcal, 39 g sukker pr. dåse), tilsvarende NSB (355 ml, 0 kcal, 0 g sukker pr. dåse) eller vand (355 ml, 0 kcal, 0 g sukker pr. dåse eller flaske stillestående eller kulsyreholdigt vand) for at erstatte mængden af ​​SSB'er, de normalt indtager (≥1 portion/dag) som bestemt i indkøringsfasen. Alle interventionsdrikke vil blive givet til hver deltager. De vil blive instrueret i at erstatte deres sædvanlige SSB'er med undersøgelsesdrikke, mens de frit indtager deres sædvanlige baggrundsdiæter. Kalorierne i interventionsgrupperne vil ikke blive matchet for at give mulighed for "virkelige" substitutioner med produkter, der er tilgængelige på markedet. De afhenter en uge af deres drikkevaretildeling ved det første besøg i hver fase og vil derefter få de resterende tre ugers drikkevarer leveret ved hjælp af en online købmandsleveringsservice. Deltagerne får relevante drikkevarer i interventionsfasen ud fra deres gruppeopgave. De vil vende tilbage til deres sædvanlige SSB-indtag under udvaskningsfasen, hvor de ikke vil modtage nogen drikkevarer fra undersøgelsen.

STATISTISK ANALYSE:

Data vil blive analyseret efter et intention to treat (ITT) princip ved brug af blandede modeller i STATA 14 (StataCorp, Texas, USA). Følsomhedsanalyse vil blive udført på grundlag af fuldstændig datatilgængelighed for primære endepunkter. En særskilt følsomhedsanalyse vil blive udført på baggrund af antibiotikabrug under forsøget.

• Primære resultater. Blandede effektmodeller med gentagne mål vil blive brugt til at vurdere ændringer i de to primære resultater i) beta-diversitet og ii) glucose iAUC mellem grupperne. Parvise sammenligninger mellem interventioner vil blive udført ved hjælp af Tukey-Kramer-justering eller anden passende statistik. For alle primære resultater vil effektmodifikation efter køn blive undersøgt. Efterforskerne vil bruge den trunkerede Benjamini-Hochberg-metode til kontrol af falsk opdagelseshastighed med parallel gatekeeping-procedure til at korrigere for flere sammenligninger for alle primære resultater.
• Sekundære resultater. Blandede effektmodeller med gentagne mål bruges til at vurdere ændringer i vægt, taljeomkreds, fastende glukose, 2 timers plasmaglukose og MATSUDA. Parvise sammenligninger mellem interventioner vil blive udført ved hjælp af Tukey-Kramer-justering eller anden passende statistik. For alle sekundære udfald vil effektmodifikation efter køn blive undersøgt. Efterforskerne vil bruge den trunkerede Benjamini-Hochberg-metode til kontrol af falsk opdagelseshastighed med parallel gatekeeping-procedure til at korrigere for flere sammenligninger for alle sekundære udfaldssammenligninger, hvis mindst ét ​​primært udfald når signifikans. Hvis ingen af ​​de primære udfald når signifikans, vil de sekundære resultater blive analyseret som eksplorative variabler uden justering for falsk opdagelsesrate.
• Udforskende og overholdelsesresultater. Blandede effektmodeller med gentagne mål vil blive brugt til at vurdere ændringer i alle eksplorative resultater uden at kontrollere for falsk opdagelsesrate. Parvise sammenligninger mellem interventioner vil blive udført ved hjælp af Tukey-Kramer-justering eller anden passende statistik. Effektmodifikation efter køn vil blive udforsket.

RESULTATER:

• De to primære resultater er ændring i tarmmikrobiom beta-diversitet, målt ved 16S rRNA-gensekventering, og plasmaglucose iAUC, målt ved OGTT.
• Sekundære resultater er ændring i taljeomkreds, kropsvægt, fastende plasmaglukose, 2 timers plasmaglucose [2h-PG] og Matsuda-insulinfølsomhedsindekset for hele kroppen [Matsuda ISIOGTT].
• Undersøgende resultater (specificeret nedenfor som "Andre forudspecificerede resultatmål") repræsenterer en omfattende, men ikke-udtømmende liste over potentielle resultater, der skal vurderes, og som vil blive gennemført på ad hoc-basis afhængigt af tilgængeligheden af ​​midler. Disse omfatter ændring i ektopisk fedt (en tidlig metabolisk læsion) i leveren (intra-hepatocellulært lipid [IHCL]) og lægmuskler (intra-myocellulært lipid [IMCL]) ved 1H-MRS; fastende plasmainsulin; 75 g OGTT-afledte indekser (iAUC plasmainsulin, maksimale koncentrationer (Cmax) og tid til maksimale koncentrationer (Tmax) af plasmaglucose og insulin, og gennemsnitlig trinvis plasmaglucose og insulin); homøostatisk modelvurdering af insulinresistens (HOMA IR); insulinsekretionsfølsomhedsindekset-2 [ISSI-2]); fastende blodlipidprofil; mæthed, sult og madtrang (ved at bruge Spørgeskemaet til kontrol af spisning); diætkvalitet (ved analyse af 3DDR'erne); og kardiometabolisk risiko (systolisk og diastolisk blodtryk, lipidprofil (LDL, HDL, non-HDL kolesterol, total kolesterol), CRP, urinnatrium, leverfunktion/skade (ALT, AST, ALP, TBIL) og nyrefunktion/skade (albumin-til-kreatinin ratio [ACR], kreatinin, eGFR)), metabolomics og proteomics.
• Overholdelsesresultater vil være baseret på deltagerjournaler for drikkevarer, returnerede drikkevarebeholdere og objektive biomarkører for SSB'er (øgede 13C/12C-forhold i serumfedtsyrer, øget urinfruktose), vand (nedsat 13C/12C-forhold i serumfedtsyrer, nedsat urinfrugt ), og NSB'er (øget urin acesulfamkalium, sucralose) indtag.