Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika jednotlivých vzestupných dávek REL-1017 (d-methadonu)

Jednalo se o fázi 1 jednocentrickou studii prováděnou na zdravých mužských a ženských subjektech za účelem zjištění bezpečnosti, snášenlivosti a PK d-methadonu. Jednalo se o dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii na 6 sekvenčních kohortách zdravých subjektů. Jednotlivé perorální dávky d-methadonu byly zkoumány v sekvenčních kohortách. Navrhované dávky byly 5 mg, 20 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg a 400 mg. Rozhodnutí zařadit sekvenční kohortu na další dávkovou hladinu bylo založeno na údajích o bezpečnosti a dostupných farmakokinetických údajích z předchozích dávek. Eskalace dávky závisela na výskytu nežádoucích účinků omezujících dávku a na přezkoumání údajů o bezpečnosti. K progresi k další vyšší dávce došlo pouze v případě, že předchozí úroveň dávky byla považována zkoušejícím, týmem pro hodnocení bezpečnosti a sponzorem za bezpečnou a dobře tolerovanou. Z 8 subjektů v každé kohortě dostali 2 subjekty placebo a 6 subjektů dostalo d-methadon.

Subjekty byly přijaty den před podáním studovaného léku a zůstaly v klinické výzkumné jednotce (CRU) pod klinickým dohledem po dobu alespoň 72 hodin po dávce. Podle uvážení zkoušejícího nebo určené osoby mohla být doba zadržení prodloužena, aby byla zajištěna bezpečnost každého subjektu. Návštěvy 3 a 4 byly následné návštěvy přibližně 6±2 dny a 10±2 dny po podání léku.

Na základě zaslepených bezpečnostních údajů z kohort 1 až 4 byly jednotlivé dávky 5 mg, 20 mg, 60 mg a 100 mg d-methadonu nebo placeba dobře tolerovány a nevyskytly se žádné nežádoucí účinky omezující dávku.

Během všech kohort byla u subjektů hodnocena bezpečnost (AE, vitální funkce, elektrokardiogramy [EKG], srdeční telemetrie, pulzní oxymetrie, klinické laboratorní testy), snášenlivost a PK. Následující příznaky toxicity opioidů byly považovány za zvláště zajímavé:

• trvalá respirační deprese, která vede k saturaci kyslíku pod 92 %
• Prodloužení QTc (>500 ms nebo >70 ms nad výchozí hodnotou)
• vleklou nevolnost a zvracení
• jakákoli AE, kterou výzkumník považoval za dávku omezující, Analýza bezpečnosti Parametry bezpečnosti a snášenlivosti byly uvedeny podle léčby a subjektu a zobrazeny v souhrnných tabulkách pomocí deskriptivní statistiky.

Původní termíny používané k identifikaci AE byly kódovány pomocí Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), verze 17.1. Počet a procento subjektů s AE vyvolanými léčbou (TEAE) byly shrnuty podle třídy orgánových systémů, preferovaného termínu a léčby a pro každou léčbu podle maximální intenzity a maximálního vztahu ke studované léčbě.

Popisné statistiky vitálních funkcí byly vypočteny a prezentovány pro každý časový bod podle léčby (absolutní hodnoty a změna od výchozí hodnoty). Výsledky EKG (absolutní hodnoty a změna od výchozí hodnoty [průměr trojitého hodnocení, kde to bylo možné]) byly shrnuty pomocí deskriptivní statistiky; četnosti (čísla a procenta) byly vypočteny pro celkové hodnocení podle naplánovaného času a léčby. Laboratorní data byla shrnuta podle typu testu a plánované návštěvy. Popisné statistiky a počet subjektů s výsledky laboratorních testů pod, v rámci a nad normálním rozmezím byly uvedeny do tabulky podle plánovaného času. Abnormální nálezy v laboratorních datech byly uvedeny s příznakem pro klinický význam. Abnormality v anamnéze byly kódovány podle termínů MedDRA. Byly také uvedeny abnormality fyzikálního vyšetření. Původní doslovné výrazy pro souběžně podávané léky byly zakódovány do lékové třídy a preferovaného termínu. Tyto údaje byly uvedeny.

Farmakokinetická analýza PK parametry pro d-methadon stanovené nekompartmentální analýzou byly shrnuty podle dávky. Byly vytvořeny grafy koncentrace (lineární a log-lineární) v závislosti na čase. Popisné statistiky byly vypočteny podle dávky a časového bodu pro všechny koncentrace d-methadonu. Koncentrace pod limitem kvantifikace (BLQ) byly nastaveny na nulu pro generování souhrnných statistik a grafů střední koncentrace-čas.

Pro výpočet PK parametrů byla data koncentrace-čas zpracována následovně: BLQ koncentrace před první kvantifikovatelnou koncentrací byly nastaveny na nulu; Koncentrace BLQ po první kvantifikovatelné koncentraci byly považovány za chybějící; doby odběru vzorků před dávkou vzhledem k dávkování byly nastaveny na nulu. Popisné statistiky byly vypočteny podle dávky. Dávková úměrnost Cmax a AUC byla hodnocena Hummelovou metodou. Tmax a t½ pro různé dávky byly porovnány pomocí Kruskall-Wallisova testu, aby se určilo, zda existuje nějaký rozdíl mezi léčebnými skupinami, a Wilcoxonova rank-sum testu pro kontrasty.

Farmakodynamická analýza PD data v každém časovém bodě byla shrnuta pomocí deskriptivní statistiky a prezentována graficky (podle potřeby). Odvozené koncové body byly shrnuty pomocí deskriptivní statistiky.

Odlehlé hodnoty byly uvedeny podle míry a parametru. Pupilometrická konstrikce byla uvedena a seskupena podle dávky a subjektu s popisnou statistikou pro změny od výchozí hodnoty pro různé časové body.