REL-1017:n (d-metadoni) kerta-annosten turvallisuus, siedettävyys ja farmakokinetiikka

Tämä oli vaiheen 1, yhden keskuksen tutkimus, joka suoritettiin terveillä miehillä ja naisilla, joilla tutkittiin d-metadonin turvallisuutta, siedettävyyttä ja PK-arvoa. Tämä oli kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus kuudessa peräkkäisessä terveiden kohorttiryhmässä. D-metadonin yksittäisiä oraalisia annoksia tutkittiin peräkkäisissä kohorteissa. Ehdotetut annokset olivat 5 mg, 20 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg ja 400 mg. Päätös peräkkäisen kohortin rekisteröimisestä seuraavalle annostasolle perustui turvallisuustietoihin ja saatavilla oleviin PK-tietoihin aikaisemmista annoksista. Annoksen nostaminen riippui annosta rajoittavien haittavaikutusten ilmaantumisesta ja turvallisuustietojen tarkastelusta. Eteneminen seuraavaan suurempaan annokseen tapahtui vain, jos tutkija, turvallisuusarviointiryhmä ja sponsori pitivät edellistä annostasoa turvallisena ja hyvin sietävänä. Jokaisen kohortin kahdeksasta koehenkilöstä 2 sai lumelääkettä ja 6 d-metadonia.

Koehenkilöt otettiin sisään päivää ennen tutkimuslääkkeen saamista, ja he pysyivät kliinisen tutkimuksen yksikössä (CRU) kliinisen valvonnan alaisena vähintään 72 tuntia annoksen jälkeen. Tutkijan tai nimetyn henkilön harkinnan mukaan pidätysaikaa olisi voitu pidentää kunkin tutkittavan turvallisuuden varmistamiseksi. Käyntit 3 ja 4 olivat seurantakäyntejä noin 6±2 päivää ja vastaavasti 10±2 päivää lääkkeen annon jälkeen.

Kohorttien 1–4 sokkoutettujen turvallisuustietojen perusteella 5 mg:n, 20 mg:n, 60 mg:n ja 100 mg:n kerta-annokset d-metadonia tai lumelääkettä olivat hyvin siedettyjä, eikä annosta rajoittavia haittavaikutuksia esiintynyt.

Kaikkien kohorttien aikana koehenkilöiltä arvioitiin turvallisuus (AE, elintoiminnot, EKG:t, sydämen telemetria, pulssioksimetria, kliiniset laboratoriokokeet), siedettävyys ja PK. Seuraavia opioidimyrkytyksen merkkejä pidettiin erityisen kiinnostavina:

• jatkuva hengityslama, joka johtaa alle 92 %:n happisaturaatioon
• QTc-ajan pidentyminen (>500 ms tai >70 ms perusviivan yläpuolella)
• pitkittynyt pahoinvointi ja oksentelu
• kaikki tutkijan annosta rajoittaviksi katsomat haittavaikutukset Turvallisuusanalyysi Turvallisuus- ja siedettävyysparametrit lueteltiin hoidon ja kohteen mukaan ja esitettiin yhteenvetotaulukoissa kuvaavia tilastoja käyttäen.

Alkuperäiset termit AE:iden tunnistamiseen koodattiin Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) -versiolla 17.1. Hoidon yhteydessä ilmenevien haittavaikutusten (TEAE) koehenkilöiden lukumäärä ja prosenttiosuus koottiin elinjärjestelmän, ensisijaisen termin ja hoidon mukaan sekä kunkin hoidon enimmäisintensiteetin ja enimmäissuhteen mukaan tutkimushoitoon.

Elintoimintojen kuvaavat tilastot laskettiin ja esitettiin kullekin ajankohdalle hoitokohtaisesti (absoluuttiset arvot ja muutos lähtötasosta). EKG-tulokset (absoluuttiset arvot ja muutos lähtötasosta [keskiarvo kolminkertaisista arvioinneista, jos sovellettavissa]) tehtiin yhteenveto käyttämällä kuvaavia tilastoja; frekvenssit (luvut ja prosentit) laskettiin kokonaisarviointia varten aikataulun ja hoidon mukaan. Laboratoriotiedot koottiin testin tyypin ja suunnitellun käynnin mukaan. Kuvaavat tilastot ja niiden koehenkilöiden lukumäärä, joiden laboratoriotestitulokset olivat normaalin rajojen alapuolella, sisällä ja yli, on taulukoitu aikataulun mukaan. Laboratoriotietojen epänormaalit löydökset on merkitty kliinisen merkityksen lipulla. Sairaushistorian poikkeavuudet koodattiin MedDRA-termeillä. Myös fyysisen tutkimuksen poikkeavuudet lueteltiin. Samanaikaisten lääkkeiden alkuperäiset sanamerkit koodattiin lääkeluokkaan ja suositeltuun termiin. Nämä tiedot listattiin.

Farmakokineettinen analyysi D-metadonin PK-parametrit, jotka määritettiin ei-osastoanalyysillä, koottiin annoksen mukaan. Konsentraatiosta (lineaarinen ja log-lineaarinen) vs aika luotiin käyrät. Kuvaavat tilastot laskettiin annoksen ja ajankohdan mukaan kaikille d-metadonipitoisuuksille. Kvantitointirajan (BLQ) alapuolella olevat pitoisuudet asetettiin nollaan yhteenvetotilastojen ja keskimääräisten pitoisuus-aikakäyrien luomista varten.

PK-parametrien laskemista varten konsentraatio-aika-tietoja käsiteltiin seuraavasti: BLQ-pitoisuudet ennen ensimmäistä kvantitatiivista pitoisuutta asetettiin nollaan; BLQ-pitoisuudet ensimmäisen kvantitatiivisen pitoisuuden jälkeen käsiteltiin puuttuvina; annosta edeltävät näytteenottoajat suhteessa annostukseen asetettiin nollaan. Kuvaavat tilastot laskettiin annoksen mukaan. Cmax:n ja AUC:n annossuhteet arvioitiin Hummel-menetelmällä. Tmax- ja t½-arvoja eri annoksille verrattiin käyttämällä Kruskall-Wallis-testiä sen määrittämiseksi, oliko eroja hoitoryhmien välillä, ja Wilcoxonin rank-sum-testiä kontrasteille.

Farmakodynaaminen analyysi Kunkin ajankohdan PD-tiedot koottiin yhteen kuvaavilla tilastoilla ja esitettiin graafisesti (tarvittaessa). Johdetuista päätepisteistä tehtiin yhteenveto käyttämällä kuvaavia tilastoja.

Poikkeamat lueteltiin mittojen ja parametrien mukaan. Pupillometrian supistuminen lueteltiin ja ryhmiteltiin annoksen ja kohteen mukaan kuvailevilla tilastoilla lähtötilanteesta eri ajankohtina.