REL-1017（d-美沙酮）单剂量递增的安全性、耐受性和药代动力学

这是一项在健康男性和女性受试者中进行的 1 期单中心研究，旨在调查 d-美沙酮的安全性、耐受性和药代动力学。 这是一项双盲、随机、安慰剂对照研究，在 6 个健康受试者队列中进行。 在顺序队列中研究单次口服剂量的 d-美沙酮。 建议的剂量为 5 毫克、20 毫克、60 毫克、100 毫克、200 毫克、300 毫克和 400 毫克。 在下一个剂量水平纳入序贯队列的决定是基于安全数据和先前剂量的可用 PK 数据。 剂量递增取决于剂量限制性 AE 的出现和安全数据的审查。 仅当之前的剂量水平被研究者、安全审查小组和发起人认为是安全且耐受性良好时，才会进展到下一个更高的剂量。 在每个队列的 8 名受试者中，2 名受试者接受安慰剂，6 名受试者接受 d-美沙酮。

受试者在接受研究药物前一天入院，并在临床监督下留在临床研究单位 (CRU) 至少 72 小时后服药。 根据研究者或指定人员的判断，可以延长隔离时间以确保每个受试者的安全。 第 3 次和第 4 次访问分别是给药后约 6±2 天和 10±2 天的随访。

根据队列 1 至队列 4 的盲法安全数据，5 毫克、20 毫克、60 毫克和 100 毫克 d-美沙酮或安慰剂的单剂量耐受性良好，并且没有剂量限制性不良事件。

在所有队列中，对受试者的安全性（AE、生命体征、心电图 [ECG]、心脏遥测、脉搏血氧饱和度、临床实验室测试）、耐受性和 PK 进行了评估。 以下阿片类药物毒性迹象被认为特别值得关注：

• 持续的呼吸抑制导致氧饱和度低于 92%
• QTc 延长（基线以上 >500 毫秒或 >70 毫秒）
• 长期恶心和呕吐
• 研究者认为是剂量限制的任何 AE 安全性分析 安全性和耐受性参数按治疗和受试者列出，并使用描述性统计显示在汇总表中。

用于识别 AE 的原始术语使用 Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) 17.1 版进行编码。 具有治疗紧急 AE (TEAE) 的受试者的数量和百分比按系统器官类别、首选术语和治疗进行总结，并且对于每种治疗，按最大强度和与研究治疗的最大关系进行总结。

通过治疗计算和呈现每个时间点的生命体征的描述性统计（绝对值和相对于基线的变化）。 使用描述性统计总结 ECG 结果（绝对值和相对于基线的变化 [一式三份评估的平均值，如适用]）；计算频率（数量和百分比）以按预定时间和治疗进行总体评估。 实验室数据按测试类型和预定访问进行总结。 实验室测试结果低于、处于和高于正常范围的描述性统计数据和受试者数量按预定时间制成表格。 列出了实验室数据中的异常发现，并附有具有临床意义的标志。 病史异常被编码为 MedDRA 术语。 还列出了体格检查异常。 合并用药的原始逐字术语被编码为药物类别和首选术语。 列出了这些数据。

药代动力学分析 通过非房室分析确定的 d-美沙酮的 PK 参数按剂量进行总结。 生成了浓度（线性和对数线性）与时间的关系图。 描述性统计是根据所有 d-美沙酮浓度的剂量和时间点计算的。 低于量化限 (BLQ) 的浓度被设置为零，用于生成汇总统计数据和平均浓度-时间图。

对于 PK 参数的计算，浓度-时间数据按如下方式处理：第一个可量化浓度之前的 BLQ 浓度设置为零；第一个可量化浓度后的 BLQ 浓度被视为缺失；相对于给药的给药前采样时间设置为零。 描述性统计按剂量计算。 通过 Hummel 方法评估 Cmax 和 AUC 的剂量比例。 使用 Kruskall-Wallis 检验比较不同剂量的 Tmax 和 t½，以确定治疗组之间是否存在任何差异，并使用 Wilcoxon 秩和检验进行对比。

药效学分析每个时间点的 PD 数据通过描述性统计进行总结并以图形方式呈现（视情况而定）。 使用描述性统计总结派生的终点。

异常值按度量和参数列出。 列出瞳孔测量收缩并按剂量和受试者分组，并提供不同时间点相对于基线的变化的描述性统计。