Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von ansteigenden Einzeldosen von REL-1017 (d-Methadon)

Dies war eine monozentrische Phase-1-Studie, die an gesunden männlichen und weiblichen Probanden durchgeführt wurde, um die Sicherheit, Verträglichkeit und PK von d-Methadon zu untersuchen. Dies war eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie an 6 aufeinanderfolgenden Kohorten gesunder Probanden. Orale Einzeldosen von d-Methadon wurden in aufeinanderfolgenden Kohorten untersucht. Die vorgeschlagenen Dosen waren 5 mg, 20 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg und 400 mg. Die Entscheidung, die sequenzielle Kohorte mit der nächsten Dosisstufe aufzunehmen, basierte auf den Sicherheitsdaten und verfügbaren PK-Daten aus früheren Dosen. Die Dosiseskalation hing vom Auftreten dosislimitierender UE und der Überprüfung der Sicherheitsdaten ab. Eine Progression zur nächsthöheren Dosis erfolgte nur, wenn die vorherige Dosisstufe vom Prüfarzt, dem Sicherheitsüberprüfungsteam und dem Sponsor als sicher und gut verträglich erachtet wurde. Von den 8 Probanden in jeder Kohorte erhielten 2 Probanden ein Placebo und 6 Probanden erhielten d-Methadon.

Die Probanden wurden am Tag vor der Verabreichung des Studienmedikaments aufgenommen und blieben nach der Verabreichung mindestens 72 Stunden lang unter klinischer Aufsicht in der klinischen Forschungseinheit (CRU). Nach Ermessen des Ermittlers oder Beauftragten hätte die Haftzeit verlängert werden können, um die Sicherheit jedes Probanden zu gewährleisten. Die Besuche 3 und 4 waren Folgebesuche etwa 6 ± 2 Tage bzw. 10 ± 2 Tage nach der Arzneimittelverabreichung.

Basierend auf den verblindeten Sicherheitsdaten der Kohorten 1 bis 4 wurden Einzeldosen von 5 mg, 20 mg, 60 mg und 100 mg d-Methadon oder Placebo gut vertragen und es gab keine dosislimitierenden Nebenwirkungen.

In allen Kohorten wurden die Patienten auf Sicherheit (AEs, Vitalfunktionen, Elektrokardiogramme [EKGs], Herztelemetrie, Pulsoximetrie, klinische Labortests), Verträglichkeit und PK untersucht. Die folgenden Anzeichen einer Opioidtoxizität wurden als von besonderem Interesse erachtet:

• anhaltende Atemdepression, die zu einer Sauerstoffsättigung unter 92 % führt
• QTc-Verlängerung (> 500 ms oder > 70 ms über dem Ausgangswert)
• anhaltende Übelkeit und Erbrechen
• alle UE, die vom Prüfarzt als dosislimitierend erachtet wurden Sicherheitsanalyse Sicherheits- und Verträglichkeitsparameter wurden nach Behandlung und Proband aufgelistet und in zusammenfassenden Tabellen mit deskriptiven Statistiken angezeigt.

Ursprüngliche Begriffe, die zur Identifizierung von UE verwendet wurden, wurden unter Verwendung des Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), Version 17.1, kodiert. Die Anzahl und der Prozentsatz der Studienteilnehmer mit behandlungsbedingten UEs (TEAEs) wurden nach Systemorganklasse, bevorzugtem Begriff und Behandlung und für jede Behandlung nach maximaler Intensität und maximaler Beziehung zur Studienbehandlung zusammengefasst.

Deskriptive Statistiken für Vitalfunktionen wurden berechnet und für jeden Zeitpunkt nach Behandlung dargestellt (absolute Werte und Veränderung gegenüber dem Ausgangswert). EKG-Ergebnisse (absolute Werte und Veränderung gegenüber dem Ausgangswert [Durchschnitt dreifacher Bewertungen, sofern zutreffend]) wurden unter Verwendung deskriptiver Statistiken zusammengefasst; Häufigkeiten (Zahlen und Prozentsätze) wurden für die Gesamtbewertung nach geplanter Zeit und Behandlung berechnet. Die Labordaten wurden nach Art des Tests und geplantem Besuch zusammengefasst. Deskriptive Statistiken und die Anzahl der Probanden mit Labortestergebnissen unterhalb, innerhalb und oberhalb der normalen Bereiche wurden nach geplanter Zeit tabelliert. Auffällige Befunde in Labordaten wurden mit einem Flag für klinische Signifikanz aufgelistet. Anomalien in der Anamnese wurden nach MedDRA-Begriffen kodiert. Auch körperliche Untersuchungsanomalien wurden aufgelistet. Die ursprünglichen wörtlichen Bezeichnungen für Begleitmedikationen wurden in Arzneimittelklasse und Vorzugsbezeichnung kodiert. Diese Daten wurden aufgelistet.

Pharmakokinetische Analyse Die PK-Parameter für d-Methadon, bestimmt durch nicht-kompartimentelle Analyse, wurden nach Dosis zusammengefasst. Konzentrationsdiagramme (linear und log-linear) gegen die Zeit wurden erstellt. Deskriptive Statistiken wurden nach Dosis und Zeitpunkt für alle d-Methadon-Konzentrationen berechnet. Konzentrationen unterhalb der Bestimmungsgrenze (BLQ) wurden für die Erstellung zusammenfassender Statistiken und mittlerer Konzentrations-Zeit-Diagramme auf Null gesetzt.

Für die Berechnung der PK-Parameter wurden Konzentrations-Zeit-Daten wie folgt behandelt: BLQ-Konzentrationen vor der ersten quantifizierbaren Konzentration wurden auf Null gesetzt; BLQ-Konzentrationen nach der ersten quantifizierbaren Konzentration wurden als fehlend behandelt; Probenahmezeiten vor der Dosierung relativ zur Dosierung wurden auf null gesetzt. Deskriptive Statistiken wurden nach Dosis berechnet. Die Dosisproportionalität von Cmax und AUC wurde nach der Hummel-Methode bewertet. Tmax und t½ für verschiedene Dosen wurden mit dem Kruskall-Wallis-Test verglichen, um festzustellen, ob es Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen gab, und mit dem Wilcoxon-Rangsummentest für Kontraste.

Pharmakodynamische Analyse Die PD-Daten zu jedem Zeitpunkt wurden durch deskriptive Statistiken zusammengefasst und (sofern angemessen) grafisch dargestellt. Abgeleitete Endpunkte wurden anhand deskriptiver Statistiken zusammengefasst.

Ausreißer wurden nach Maß und Parameter aufgelistet. Die Pupillometrie-Verengung wurde aufgelistet und nach Dosis und Proband mit deskriptiven Statistiken für Änderungen gegenüber der Grundlinie für verschiedene Zeitpunkte gruppiert.