Účinky RFA v kombinaci s chemoterapií druhé linie a bevacizumabem na neresekabilní CRLM

Jako hlavní příčina úmrtí na celém světě se mobilita a úmrtnost CRC v Číně se stárnutím také zvyšuje. V současnosti vzdálené orgánové metastázy, které se nejčastěji objevují v játrech, zkracují očekávanou délku života u více než 50 % pacientů s CRC. Chirurgická resekce primárních nádorů a metastáz byla první volbou pacientů s CRLM s pětiletým přežitím 44,2 %. S pouze 25% resekabilním CRLM však většina pacientů ztrácí možnost operace při diagnóze.

V posledních dvou desetiletích byla RFA v léčbě CRLM postupně schválena a ukázala velkou hodnotu v klinické praxi. Podle některých retrospektivních výzkumů není u malých metastáz účinnost RFA nižší než u operace. Co však skutečně dává smysl, je zajistit, aby pacienti s neresekabilními metastázami mohli mít z RFA prospěch. Výsledky některých dřívějších výzkumů a studie CLOCC v roce 2017 znatelně odrážely, že RFA umožnila významně prodloužit přežití u neresekabilních pacientů s CRLM, což předurčilo její zásadní roli v klinické aplikaci.

Jako humanizovaná monoklonální protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF) vykazuje bevacizumab velký potenciál v léčbě nádorů: rychlé prořezávání cév nádoru blokováním signální dráhy VEGF; narovnání a normalizace nádorových cév, které zajistí účinnou perfuzi chemoterapeutik. Kromě toho, v závislosti na trvalé inhibici angiogeneze, bevacizumab omezuje růst nádoru a metastázy. Dosud je v léčbě metastazujícího CRC schválen bevacizumab kombinovaný s chemoterapií.

Pro dlouhodobé přežití mohou pacienti s CRLM těžit z bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií druhé linie na základě silných důkazů z výše uvedených výzkumů. Zatímco role, kterou RFA hraje v tomto terapeutickém režimu, je stále zmatená. V této navržené klinické studii je hlavním účelem zhodnotit účinnost RFA v kombinaci s chemoterapií druhé linie + bevacizumab na plány pacientů s CRLM, od čehož se očekává, že vylepší přístupy klinické léčby.

Tato studie je randomizovaný, kontrolovaný, prospektivní, otevřený a dvoucentrický klinický experiment pro pacienty s metastatickým CRC. Po screeningu podle kritérií pro zařazení a vyloučení budou způsobilí jedinci náhodně rozděleni do experimentální skupiny a kontrolní skupiny rovnoměrně. Biopsie jater nebo vzorky jaterních metastáz jsou vyžadovány u všech vhodných pacientů pro druhou patologickou diagnózu na patologickém oddělení v nemocnici Nanfang, Southern Medical University.

Tato studie s podporou Logrank testu v softwaru PASS II porovná rozdíly v přežití mezi experimentální a kontrolní skupinou. Ve studii CLOCC byl poměr mezi poměrem rizik (HR) chemoterapie bevacizumab v kombinaci s RFA a poměrem rizik chemoterapie bevacizumab 0,58. Vzhledem k tomu, že subjekty v této studii jsou po terapii druhé linie a jsou povoleny extrahepatální metastázy, tak HR údajně dosáhne 0,62. Navíc se čtyřmi stratifikovanými bloky a 5% mírou vypuzení v experimentální i kontrolní skupině je zapotřebí 80 subjektů v každé skupině (celkem 160 subjektů) k detekci rozdílu s 80% spolehlivostí na a=0,05 (bilaterální) významné úrovni. .

V kontrolní skupině jsou subjekty léčeny bevacizumabem + chemoterapií druhé linie, zatímco v experimentální skupině jsou léčeny RFA + bevacizumab + chemoterapie druhé linie. Podrobné popisy těchto intervencí jsou následující. Bevacizumab se podává pacientům ve všech ramenech každé 2 týdny (5 mg/kg) nebo 3 týdny (7,5 mg/kg), intravenózní infuzí (VD). Mezi chemoterapie druhé linie v závislosti na úsudku výzkumníků a vůli subjektů patří FOLFIRI [Irinotecan 180 mg/m2 D1+Calcium folinatc 400 mg/m2 nebo Calcium Levofolinate 200 mg/m2 D1+5-FU 400 mg/m2 D1, 2400 mg/m2 D1-2 (46-48h), q2W] nebo monoterapie irinotekanem (125 mg/m2 D1, 8, q3W nebo 180 mg/m2 D1, q2W) s historickou léčbou první volby oxaliplatinou, ale ne irinotekanem, mFOLFOX6 [Oxaliplatina 85 mg/m2 D1+Calciumfolinatc 400 mg/m2 nebo Calcium Levofolinate 200 mg/m2 D1+5-FU 400 mg/m2 D1, 2400 mg/m2 D1-2(46-48h), q2W] nebo CapeOX2W] (Oxaliplatina 130 mg/m2 D1+kapecitabin 1000 mg/m2 nabídka D1-14, q3W) s historickou léčbou první linie irinotekanem, ale ne oxaliplatinou, a mFOLFOX6, CapeOX, FOLFIRI, monoterapií irinotekanem a 8xaliplatinou (Oxaliplatina mg) /m2 D1+Irinotecan 200 mg/m2 D1, q3W) s historickou léčbou první linie fluorouracilem, ale ne oxaliplatinou a irinotekanem. Mezi těmito strategiemi je léčebný cyklus FOLFIRI, monoterapie irinotekanem a mFOLFOX6 dva týdny, zatímco tři týdny u CapeOX a irinotekan + oxaliplatina. Navigováno pomocí CT-ultrazvukových sloučených snímků se RFA odebírá v experimentálním rameni první den prvního cyklu během terapie druhé linie. Počáteční výkon je 30 W a zvyšuje se o 20 W za minutu, dokud není dosaženo 90 W. Poté bude provoz trvat 15 minut nebo dokud výkon neklesne na 0 W. Pokud se u subjektů během procesu objeví jakákoliv závažná nezpůsobilost nebo abnormální vitální funkce a nelze je zlepšit symptomatickou léčbou, RFA by měla být okamžitě ukončena. Po ujištění, že ablační oblast hodnocená hyperechogenní oblastí v ultrazvuku dosáhla zamýšleného cíle, operace úspěšně skončí a u všech experimentálních pacientů je zapotřebí pooperační sledování (včetně pulsu, dechu, krevního tlaku atd.). Aby byly zbytkové objemy metastáz co nejmenší, lze opakované RFA operovat do 1 týdne po počáteční léčbě RFA, pokud jsou splněna kritéria normální koagulační funkce, krevní destičky (PLT) 80/l a neutrofily 1,5/l a nežádoucí účinky související s RFA stupně 1 jsou spokojeni, maximálně však 3x.

Nádorová zátěž bude hodnocena zobrazením podle RECIST 1.1. Pro hodnocení výchozí hladiny a první den (3 dny) druhého cyklu je určeno PET-CT. Zatímco následné metodou vylepšené CT nebo MRI určují výzkumníci. Při každém hodnocení je zahrnuto vyšetření hrudníku, břicha a pánve. A hodnocení by se mělo provádět každé 2 měsíce (7 dní), dokud nedojde k progresi nebo úmrtí. Základní vyšetření se týká celotělového PET-CT a v případě podezření na metastázy v mozku nebo kostech je vyžadováno další CT/MRI hlavy nebo skenování kostí.

Bezpečnost bude hodnocena pomocí analýzy nežádoucích účinků (AE), závažných nežádoucích účinků (SAE) a laboratorních abnormalit, zejména specifických událostí – krvácení a zvýšené transaminázy. Observační parametry zahrnují typ, výskyt, závažnost, čas, korelaci, rizikové faktory, měření a výsledky. Závažnost každého AE bude klasifikována do 5 stupňů podle National Cancer Institute (NCI-CTCAE), v 4.03. Hlavní řešitel bude zodpovědný za dokumentaci AE a SAE.

Studie bude probíhat po 24 měsících základního stavu a 36měsíčním sledování a předpokládaná doba trvání je 5 let.