Gli effetti della RFA in combinazione con la chemioterapia di seconda linea e il bevacizumab sulla CRLM non resecabile

Essendo una delle principali cause di morte in tutto il mondo, la mobilità e la mortalità del CRC aumentano anche in Cina con l'invecchiamento. Attualmente, le metastasi d'organo a distanza, che compaiono più comunemente nel fegato, riducono l'aspettativa di vita in oltre il 50% dei pazienti con CRC. La resezione chirurgica del tumore primario e delle metastasi è stata la prima scelta dei pazienti con CRLM con un tasso di sopravvivenza a cinque anni del 44,2%. Con solo il 25% di CRLM resecabile, tuttavia, la maggior parte dei pazienti perde la possibilità di essere operata alla diagnosi.

Negli ultimi due decenni, RFA nel trattamento CRLM è stato gradualmente approvato e ha mostrato un grande valore in clinica. Secondo alcune ricerche retrospettive, per le piccole metastasi, l'efficacia della RFA non è inferiore alla chirurgia. Tuttavia, ciò che ha davvero senso è garantire che i pazienti con metastasi non resecabili possano trarre beneficio dalla RFA. I risultati di alcune precedenti ricerche e dello studio CLOCC nel 2017 hanno evidenziato in modo evidente che la RFA ha consentito di prolungare significativamente la sopravvivenza nei pazienti CRLM non resecabili, il che ne ha determinato il ruolo essenziale nell'applicazione clinica.

Come anticorpo monoclonale umanizzato contro il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), il bevacizumab mostra un grande potenziale nella terapia del tumore: potatura rapida dei vasi tumorali bloccando la via di segnalazione del VEGF; raddrizzamento e normalizzazione dei vasi tumorali che assicurano l'efficace perfusione dei chemioterapici. Inoltre, a seconda dell'inibizione duratura dell'angiogenesi, il bevacizumab frena la crescita tumorale e le metastasi. Ad oggi, il bevacizumab combinato con la chemioterapia è approvato nel trattamento del CRC metastatico.

Per la sopravvivenza a lungo termine, i pazienti con CRLM possono trarre beneficio dal bevacizumab in combinazione con la chemioterapia di seconda linea sulla base della forte evidenza delle ricerche di cui sopra. Mentre il ruolo che la RFA svolge in questo regime terapeutico è ancora confuso. In questo studio clinico progettato, lo scopo principale è valutare l'efficacia della RFA combinata con la chemioterapia di seconda linea + bevacizumab sui piani dei pazienti CRLM, che dovrebbe perfezionare gli approcci terapeutici clinici.

Questo studio è un esperimento clinico randomizzato, controllato, prospettico, aperto e a due centri per pazienti con CRC metastatico. Dopo essere stati selezionati in base ai criteri di inclusione ed esclusione, i soggetti idonei verranno assegnati in modo casuale al gruppo sperimentale e al gruppo di controllo allo stesso modo. Biopsia epatica o campioni di metastasi epatiche sono richiesti in tutti i pazienti idonei per la seconda diagnosi patologica da parte del dipartimento di patologia dell'ospedale di Nanfang, Southern Medical University.

Supportato dal test Logrank nel software PASS II, questo studio confronterà le differenze di sopravvivenza tra il gruppo sperimentale e quello di controllo. Nello studio CLOCC, il rapporto tra l'hazard ratio (HR) della chemioterapia bevacizumab in combinazione con RFA e quello della chemioterapia bevacizumab era 0,58. Considerando che i soggetti in questo studio sono sottoposti a terapia di seconda linea e sono consentite metastasi extraepatiche, quindi l'HR raggiungerà presumibilmente 0,62. Inoltre, con i quattro blocchi stratificati e il tasso di espulsione del 5% sia nei gruppi sperimentali che in quelli di controllo, sono necessari 80 soggetti in ciascun gruppo (totale 160 soggetti) per rilevare la differenza con l'80% di confidenza al livello significativo a=0,05 (bilaterale) .

Nel gruppo di controllo i soggetti sono trattati con bevacizumab + chemioterapia di seconda linea, mentre trattati con RFA + bevacizumab + chemioterapia di seconda linea nel gruppo sperimentale. Le descrizioni dettagliate di questi interventi sono le seguenti. Bevacizumab viene somministrato a pazienti di tutti i bracci ogni 2 settimane (5 mg/kg) o 3 settimane (7,5 mg/kg), fleboclisi endovenosa (VD). Le chemioterapie di seconda linea a seconda del giudizio dei ricercatori e della volontà dei soggetti includono FOLFIRI [Irinotecan 180 mg/m2 D1+Calcio folinatc 400 mg/m2 o Calcio Levofolinato 200 mg/m2 D1+5-FU 400 mg/m2 D1, 2400 mg/m2 D1-2(46-48h), q2W] o irinotecan in monoterapia (125 mg/m2 D1, 8, q3W o 180 mg/m2 D1, q2W) con il trattamento storico di prima linea di oxaliplatino ma non irinotecan, mFOLFOX6 [Oxaliplatino 85 mg/m2 D1+Calcio folinatc 400 mg/m2 o Calcio Levofolinato 200 mg/m2 D1+5-FU 400 mg/m2 D1, 2400 mg/m2 D1-2(46-48h), q2W] o CapeOX (Oxaliplatino 130 mg/m2 D1+Capecitabina 1000 mg/m2 Bid D1-14, q3W) con il trattamento storico di prima linea di irinotecan ma non oxaliplatino e mFOLFOX6, CapeOX, FOLFIRI, irinotecan in monoterapia o irinotecan+oxaliplatino (Oxaliplatino 85 mg /m2 D1+Irinotecan 200 mg/m2 D1, q3W) con il trattamento storico di prima linea con fluorouracile ma non con oxaliplatino e irinotecan. Tra queste strategie, il ciclo di trattamento di FOLFIRI, irinotecan in monoterapia e mFOLFOX6 è di due settimane, mentre di tre settimane in CapeOX e irinotecan + oxaliplatino. Navigato da immagini unite TC-ecografia, RFA viene prelevato nel braccio sperimentale il primo giorno del primo ciclo durante la terapia di seconda linea. La potenza iniziale è di 30w e aumenta di 20w al minuto fino a raggiungere i 90w. Quindi l'operazione durerà per 15 minuti o fino a quando la potenza scenderà a 0w. Se nei soggetti si verificano segni vitali gravi non idonei o anormali durante il processo e non possono essere migliorati dal trattamento sintomatico, la RFA deve essere interrotta immediatamente. Dopo essersi assicurati che l'area di ablazione valutata dall'area iperecogena negli ultrasuoni abbia raggiunto l'obiettivo previsto, l'operazione termina con successo e l'osservazione postoperatoria (inclusi polso, respiro e pressione sanguigna ecc.) è necessaria in tutti i pazienti sperimentali. Per ridurre il più possibile i volumi residui di metastasi, RFA ripetuta può essere operata entro 1 settimana dal trattamento RFA iniziale se i criteri della normale funzione della coagulazione, piastrine (PLT) 80/L e neutrofili 1,5/L e eventi avversi correlati alla RFA grado 1 sono soddisfatti, ma al massimo 3 volte.

Il carico tumorale sarà valutato mediante imaging secondo RECIST 1.1. Per la valutazione del livello basale e al primo giorno (3 giorni) del secondo ciclo, è designata la PET-TC. Mentre la successiva TC o risonanza magnetica con metodo avanzato è determinata dai ricercatori. Gli esami toracici, addominali e pelvici sono coinvolti in ogni valutazione. E la valutazione dovrebbe essere presa ogni 2 mesi (7 giorni) fino a quando non si verificano progressione o morte. La valutazione di base si riferisce alla PET-TC di tutto il corpo e sono necessarie ulteriori TC/MRI della testa o scintigrafia ossea se esistono sospette metastasi cerebrali o ossee.

La sicurezza sarà valutata attraverso l'analisi degli eventi avversi (AE), degli eventi avversi severi (SAE) e delle anomalie di laboratorio, in particolare gli eventi specifici-emorragia e transaminasi elevate. I parametri osservativi includono il tipo, l'incidenza, la gravità, il tempo, la correlazione, i fattori di rischio, le misurazioni e gli esiti. La gravità di ogni AE sarà classificata in 5 gradi secondo il National Cancer Institute (NCI-CTCAE), v 4.03. Il ricercatore principale sarà responsabile della documentazione di AE e SAE.

Lo studio verrà condotto al basale di 24 mesi e al follow-up di 36 mesi e la durata prevista è di 5 anni.