Studie proveditelnosti durvalumabu +/- oleclumabu jako neoadjuvantní terapie u svalově invazivního karcinomu močového měchýře (BLASST-2)

Kritéria pro zařazení:

• Pro zařazení do studie musí pacienti splňovat všechna následující kritéria: Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. HIPAA) získané od pacienta před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení
• Věk > 18 let v době vstupu do studia
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (viz Příloha A).

• Histologicky potvrzený karcinom z přechodných buněk močového měchýře (TCC)

  --- U pacientů se smíšenou histologií se vyžaduje, aby měli složku TCC a žádnou složku histologie malých buněk

• Onemocnění T2-T4a N0 M0, považované za vhodné a plánované k radikální cystektomii

• Nevhodné pro chemoterapii založenou na cisplatině, definovanou kterýmkoli z následujících:

  • Clearance kreatininu (CL) <60 ml/min. GFR by se měla vypočítat ze sérového/plazmatického kreatininu pomocí Cockcroft-gaultova vzorce.
  • CTCAE v5.0 Stupeň > 1 ztráta sluchu
  • CTCAE v5.0 stupeň > 1 neuropatie
  • Srdeční dysfunkce třídy NYHA > II
• Pacienti, kteří nesplňují výše uvedená kritéria, jsou způsobilí, pokud odmítnou perioperační chemoterapii na bázi cisplatiny po specifickém informovaném souhlasu popisujícím známé přínosy chemoterapie na bázi cisplatiny.

• Přiměřené laboratorní hodnoty funkce orgánů, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5 x (> 1500 na mm3)
  • Počet krevních destiček ≥100 x 109/l (>75 000 na mm3)
  • Albumin > 2,5 g/dl
  • International Normalized Ratio (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) < 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu za předpokladu, že INR nebo PTT je v terapeutickém rozmezí zamýšlené antikoagulační léčby.

  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)

    ---To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.

  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu

  • Naměřený kreatinin CL >30 ml/min nebo vypočtený kreatinin CL >30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

    • Muži:
    • CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) 72 x sérový kreatinin (mg/dl)
    • Ženy:
    • CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupily chirurgický zákrok sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie).
  • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menstruací > před 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

• Dostupnost základní archivní nádorové tkáně získané pro korelativní studie datované do 8 týdnů od registrace studie.

  • Vyžaduje se buď blok nádorové tkáně FFPE, nebo minimálně patnáct 5μm nebarvených FFPE sklíček a patnáct 10μm nebarvených FFPE sklíček s přidruženou patologickou zprávou.
  • Pacienti bez adekvátní výchozí nádorové tkáně nebo mají archivní nádorovou tkáň >8 týdnů od registrace musí podstoupit cystoskopickou biopsii nádoru splňující výše uvedená tkáňová kritéria.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s primárním TCC ureteru, močové trubice nebo ledvinné pánvičky bez TCC močového měchýře
• Inoperabilní tumor(y) s fixací ke stěně pánve při klinickém vyšetření
• Jakákoli předchozí systémová chemoterapie nebo radioterapie TCC močového měchýře
• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 6 měsíců
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění (např. rakovina děložního čípku in situ)

• Příjem poslední dávky intravezikální chemoterapie nebo biologické léčby

  ≤ 42 dní (6 týdnů) před první dávkou studovaného léku u pacientů, kteří dříve podstoupili intravezikální chemoterapii nebo biologickou terapii (např. BCG)

• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF)

  ≥470 ms vypočteno ze 3 EKG (během 15 minut s odstupem 5 minut) pouze pro kohorty durvalumab + oleclumab. Podle potřeby by měla být konzultována bezpečnost pacienta a srdeční EKG.

• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE verze 5.0 stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

  • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
  • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se jejich exacerbace léčbou durvalumabem a/nebo oleclumabem zvýšila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci se studijním lékařem.
• Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné užívání hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelná.
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní při hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Mozkové metastázy nebo komprese míchy. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít před vstupem do studie MRI (preferováno) nebo CT, každý nejlépe s IV kontrastem mozku.
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace na CT vyšetření)
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.

• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce durvalumabu

  + oleclumab nebo 90 dní po poslední dávce monoterapie durvalumabem, podle toho, která doba je delší

• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva
• Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem a/nebo oleclumabem bez ohledu na zařazení do léčebného ramene
• Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky