En gennemførlighedsundersøgelse af Durvalumab +/- Oleclumab som neoadjuverende terapi for muskelinvasiv blærekræft (BLASST-2)

Inklusionskriterier:

• For at blive inkluderet i undersøgelsen skal patienter opfylde alle følgende kriterier: Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. HIPAA) opnået fra patienten før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
• Alder > 18 år ved studieoptagelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 (se appendiks A).

• Histologisk bekræftet blæreovergangscellekarcinom (TCC)

  ---Patienter med blandet histologi skal have en komponent af TCC og ingen komponent af småcellet histologi

• T2-T4a N0 M0 sygdom, anses for passende og planlagt til radikal cystektomi

• Ikke berettiget til cisplatin-baseret kemoterapi, defineret ved et af følgende:

  • Kreatininclearance (CL) <60 ml/min. GFR skal beregnes ud fra serum/plasma-kreatinin ved hjælp af Cockcroft-gault-formlen.
  • CTCAE v5.0 Grad > 1 høretab
  • CTCAE v5.0 Grad > 1 neuropati
  • NYHA klasse > II hjertedysfunktion
• Patienter, der ikke opfylder ovenstående kriterier, er kvalificerede, hvis hun/han afslår perioperativ cisplatin-baseret kemoterapi efter specifikt informeret samtykke, der beskriver de kendte fordele ved cisplatin-baseret kemoterapi.

• Tilstrækkelige laboratorieværdier for organfunktion som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolut neutrofiltal (ANC) 1,5 x (> 1500 pr. mm3)
  • Blodpladeantal ≥100 x 109/L (>75.000 pr. mm3)
  • Albumin > 2,5 g/dL
  • International Normalized Ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) < 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulerende behandling, forudsat at INR eller PTT er inden for det terapeutiske område for den tilsigtede antikoagulerende behandling.

  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN)

    ---Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.

  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse

  • Målt kreatinin CL >30 ml/min eller beregnet kreatinin CL >30 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

    • Mænd:
    • Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)
    • Kvinder:
    • Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausal området for institutionen eller har gennemgået kirurgisk indgreb. sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde stråleinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menopause > 1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

• Tilgængelighed af baseline arkivtumorvæv opnået for korrelative undersøgelser dateret inden for 8 uger efter undersøgelsesregistrering.

  • Der kræves enten FFPE-tumorvævsblok eller mindst femten 5μm ufarvede FFPE-objektglas og femten 10μm ufarvede FFPE-objektglas med en tilhørende patologirapport.
  • Patienter uden tilstrækkelig baseline tumorvæv eller har arkivtumorvæv >8 uger fra registrering skal gennemgå cystoskopisk tumorbiopsi, der opfylder ovenstående vævskriterier.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med primær TCC i urinlederen, urinrøret eller nyrebækkenet uden TCC i blæren
• Inoperable tumor(er) med fiksering til bækkenvæggen ved klinisk undersøgelse
• Enhver tidligere systemisk kemoterapi eller strålebehandling for TCC i blæren
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 6 måneder
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
• Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab

• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom (f. livmoderhalskræft in situ)

• Modtagelse af den sidste dosis af intravesikal kemoterapi eller biologisk terapi

  ≤ 42 dage (6 uger) før den første dosis af forsøgslægemidlet til patienter, der tidligere har modtaget intravesikal kemoterapi eller biologisk behandling (f. BCG)

• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF)

  ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum) kun for durvalumab + oleclumab kohorter. Patientsikkerhed og hjerte-EKG bør konsulteres efter behov.

• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE version 5.0 Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

  • Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
  • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab og/eller oleclumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
• Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f. hormonbehandling) er acceptabel.
• Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
• Historie om allogen organtransplantation

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, leddegigt, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en MR (foretrukken) eller CT, hver fortrinsvis med IV-kontrast af hjernen, før studiestart.
• Anamnese med aktiv primær immundefekt
• Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f. CT-scanning præmedicinering)
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.

• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab

  + oleclumab eller 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi, alt efter hvad der er den længste tidsperiode

• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer
• Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller oleclumab uanset tildeling af behandlingsarm
• Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav