Технико-экономическое обоснование дурвалумаба +/- олеклумаба в качестве неоадъювантной терапии мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (BLASST-2)

Критерии включения:

• Для включения в исследование пациенты должны соответствовать всем следующим критериям: письменное информированное согласие и любое разрешение, требуемое на местном уровне (например, HIPAA), полученные от пациента до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки
• Возраст > 18 лет на момент начала исследования
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (см. Приложение A).

• Гистологически подтвержденный переходно-клеточный рак мочевого пузыря (TCC)

  --- Пациенты со смешанной гистологией должны иметь компонент TCC и отсутствие компонента мелкоклеточной гистологии

• T2-T4a N0 M0 заболевание, признанное целесообразным и запланированное для радикальной цистэктомии

• Не подходит для химиотерапии на основе цисплатина по любому из следующих признаков:

  • Клиренс креатинина (КК) <60 мл/мин. СКФ следует рассчитывать по креатинину сыворотки/плазмы по формуле Кокрофта-Голта.
  • CTCAE v5.0 Степень > 1 потеря слуха
  • Невропатия > 1 степени CTCAE v5.0
  • Сердечная дисфункция класса > II по NYHA
• Пациенты, не отвечающие вышеуказанным критериям, имеют право на участие, если они отказываются от периоперационной химиотерапии на основе цисплатина после специального информированного согласия, описывающего известные преимущества химиотерапии на основе цисплатина.

• Адекватные лабораторные показатели функции органов, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) 1,5 x (> 1500 на мм3)
  • Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л (>75 000 на мм3)
  • Альбумин > 2,5 г/дл
  • Международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) < 1,5 x ВГН, за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянтную терапию при условии, что МНО или ЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемой антикоагулянтной терапии.

  • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН)

    --- Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом.

  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x установленный верхний предел нормы

  • Измеренный клиренс креатинина >30 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора 24-часовой мочи для определения клиренса креатинина:

    • Кобели:
    • CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)
    • Женщины:
    • CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или подверглись хирургическому вмешательству. стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
  • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами >1 года назад. 1 год назад или подверглась хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

• Доступность исходной архивной опухолевой ткани, полученной для корреляционных исследований, датированных в течение 8 недель после регистрации исследования.

  • Требуется либо блок опухолевой ткани FFPE, либо как минимум пятнадцать неокрашенных слайдов FFPE 5 мкм и пятнадцать неокрашенных слайдов FFPE 10 мкм с соответствующим отчетом о патологии.
  • Пациенты без адекватной исходной опухолевой ткани или с архивной опухолевой тканью более 8 недель после регистрации должны пройти цистоскопическую биопсию опухоли, отвечающую вышеуказанным критериям ткани.

Критерий исключения:

• Пациенты с первичным ПКР мочеточника, уретры или почечной лоханки без ПКР мочевого пузыря
• Неоперабельная опухоль (опухоли) с фиксацией к стенке таза при клиническом осмотре
• Любая предыдущая системная химиотерапия или лучевая терапия по поводу ПКР мочевого пузыря
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 6 месяцев
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
• Любое предшествующее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб.

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания (например, рак шейки матки in situ)

• Получение последней дозы внутрипузырной химиотерапии или биологической терапии

  ≤ 42 дней (6 недель) до первой дозы исследуемого препарата для пациентов, ранее получавших внутрипузырную химиотерапию или биологическую терапию (например, БЦЖ)

• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF)

  ≥470 мс рассчитано по 3 ЭКГ (в течение 15 минут с интервалом 5 минут) только для когорт дурвалумаб + олеклумаб. При необходимости следует учитывать безопасность пациента и ЭКГ сердца.

• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE версии 5.0 степени ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

  • Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в индивидуальном порядке после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом и/или олеклумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Одновременное применение гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия) допустима.
• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
• История аллогенной трансплантации органов

• Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабилен при заместительной гормональной терапии
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
• История лептоменингеального карциноматоза
• Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным контрастированием головного мозга до включения в исследование.
• История активного первичного иммунодефицита
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, Премедикация КТ)
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.

• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 180 дней после последней дозы дурвалумаба.

  + олеклумаб или через 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом, в зависимости от того, какой период времени больше

• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или олеклумаба независимо от назначения группы лечения
• Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования