筋層浸潤性膀胱癌に対するネオアジュバント療法としてのデュルバルマブ +/- オレクルマブの実現可能性研究 (BLASST-2)

包含基準:

• 研究に含めるために、患者は次の基準をすべて満たす必要があります: 書面によるインフォームドコンセントおよび現地で必要な承認 (例: HIPAA) スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に患者から取得
• 入学時の年齢 > 18 歳
• 0または1のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス（付録Aを参照）。

• -組織学的に確認された膀胱移行上皮癌（TCC）

  ---組織型が混在している患者には、TCC の要素が必要であり、小細胞型の組織型の要素は必要ありません

• T2-T4a N0 M0 疾患、根治的膀胱切除術が適切で計画されていると考えられる

• -次のいずれかによって定義されるシスプラチンベースの化学療法に不適格：

  • クレアチニンクリアランス (CL) <60 mL/分。 GFR は、Cockcroft-gault 式を使用して、血清/血漿クレアチニンから計算する必要があります。
  • CTCAE v5.0 グレード > 1 難聴
  • CTCAE v5.0 グレード > 1 の神経障害
  • NYHA クラス > II 心機能障害
• 上記の基準を満たさない患者は、シスプラチンベースの化学療法の既知の利点を説明した特定のインフォームドコンセントの後、周術期のシスプラチンベースの化学療法を辞退する場合に適格です。

• -以下に定義されている適切な臓器機能検査値：

  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • 絶対好中球数 (ANC) 1.5 x (> 1500/mm3)
  • 血小板数 ≥100 x 109/L (>75,000/mm3)
  • アルブミン > 2.5 g/dL
  • -国際正規化比（INR）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）<1.5 x ULN、患者が抗凝固療法を受けていない限り、INRまたはPTTが意図した抗凝固療法の治療範囲内にある場合。

  • -血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）

    ---これは、確定されたギルバート症候群（溶血または肝臓の病理がない場合、主に非抱合性である持続性または再発性高ビリルビン血症）の患者には適用されず、医師と相談した場合にのみ許可されます。

  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x 機関の正常上限

  • Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニンクリアランスの決定のための 24 時間尿収集による測定クレアチニン CL > 30 mL/min または計算クレアチニン CL > 30 mL/min:

    • 男性:
    • クレアチニン CL (mL/分) = 体重 (kg) x (140 - 年齢) 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)
    • 女性:
    • クレアチニン CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年齢) x 0.85 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

• -閉経後の状態の証拠、または女性の閉経前患者の尿または血清妊娠検査が陰性。 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

  • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、または手術を受けた場合、閉経後と見なされます。滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）。
  • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経である場合、1 年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発性閉経を経験した場合、化学療法による最後の月経を伴う閉経を経験した場合、閉経後と見なされます > 1年前、または不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。
• -患者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。

• 研究登録から8週間以内に日付が付けられた相関研究のために取得されたベースラインのアーカイブ腫瘍組織の入手可能性。

  • FFPE腫瘍組織ブロック、または関連する病理学レポートとともに、最低15枚の5μm未染色FFPEスライドと15枚の10μm未染色FFPEスライドのいずれかが必要です。
  • 十分なベースライン腫瘍組織がない患者、または登録から 8 週間を超えるアーカイブ腫瘍組織を有する患者は、上記の組織基準を満たす膀胱鏡による腫瘍生検を受ける必要があります。

除外基準:

• 膀胱のTCCを伴わない尿管、尿道、または腎盂の原発性TCCを有する患者
• -臨床検査で骨盤壁に固定された手術不能な腫瘍
• 膀胱のTCCに対する以前の全身化学療法または放射線療法
• -過去6か月間に治験薬を使用した別の臨床研究に参加した
• -別の臨床研究への同時登録、それが観察的（非介入的）臨床研究であるか、介入研究のフォローアップ期間中でない限り
• -デュルバルマブを含むPD1またはPD-L1阻害剤による以前の治療

• 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴：

  • -治験薬の初回投与の5年以上前に既知の活動性疾患がなく、治癒目的で治療された悪性腫瘍 再発の潜在的リスクが低い
  • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない
  • 適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない（例： 子宮頸がん in situ)

• 膀胱内化学療法または生物学的療法の最終投与の受領

  -以前に膀胱内化学療法または生物学的療法（例： BCG)

• フリデリシアの式 (QTcF) を使用して心拍数で補正された平均 QT 間隔

  デュルバルマブ + オレクルマブ コホートのみの 3 つの心電図 (5 分間隔で 15 分以内) から計算された ≥470 ms。 患者の安全と心電図は、必要に応じて相談する必要があります。

• -未解決の毒性 NCI CTCAE バージョン 5.0 グレード 2 以上の以前の抗がん療法による脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く

  • グレード2以上の神経障害を有する患者は、治験担当医と相談した後、ケースバイケースで評価されます。
  • デュルバルマブおよび/またはオレクルマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験担当医師との相談後にのみ含めることができます。
• -がん治療のための同時化学療法、IP、生物学的療法、またはホルモン療法。 がん以外の症状に対するホルモン療法の同時使用（例： ホルモン補充療法）は許容されます。
• -IPの初回投与前28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師が定義）。 注: 緩和目的の孤立した病変の局所手術は許容されます。
• 同種臓器移植の歴史

• -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患を含む[例 結腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

  • 白斑または脱毛症の患者
  • 甲状腺機能低下症の患者（例： 橋本症候群後）ホルモン補充で安定
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  • -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医師との相談後にのみ
  • 食事のみで管理されているセリアック病患者
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患。研究要件の遵守を制限する、有害事象が発生するリスクを大幅に高める、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう
• 軟髄膜癌腫症の病歴
• 脳転移または脊髄圧迫。 スクリーニング時に脳転移が疑われる患者は、研究に参加する前に、できれば脳の IV 造影を伴う MRI (望ましい) または CT を受ける必要があります。
• 活動性原発性免疫不全症の病歴
• -結核（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原（HBsAg）結果が陽性）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（陽性の HIV 1/2 抗体)。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。

• -治験薬の初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例： 関節内注射）
  • プレドニゾンまたはその同等物を1日あたり10mgを超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例： CTスキャン前投薬）
• -IPの初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領。 注: 患者は、登録されている場合、IP を受けている間、および IP の最終投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。

• -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングからデュルバルマブの最終投与後180日までの効果的な避妊を採用する意思がない

  +オレクルマブまたはデュルバルマブ単剤療法の最終投与から90日後のいずれか長い方の期間

• -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症
• -以前のデュルバルマブおよび/またはオレクルマブの臨床試験における以前の無作為化または治療 治療群の割り当てに関係なく
• -患者が研究に参加するのに不適切であり、患者が研究の手順、制限、および要件を遵守する可能性が低いという研究者による判断